Investigadores de la UAB han llevado a cabo un estudio en perros, a lo largo de siete años, que demuestra la seguridad y durabilidad de una estrategia de terapia génica que abre las puertas al posible tratamiento de enfermedades neurodegenerativas genéticas. La terapia para el Síndrome de Sanfilippo A consiste en administrar vectores virales adenoasociados directamente en el líquido cefalorraquídeo de los animales. Nunca antes una terapia génica dirigida al sistema nervioso central de animales grandes había demostrado ser segura y eficiente a lo largo de tanto tiempo.
Aplicar vectores virales adenoasociados como vehículo para la terapia génica directamente en el líquido cefalorraquídeo, que rodea y protege el cerebro y la médula espinal, es una estrategia prometedora para conseguir que el agente terapéutico se distribuya tanto por el sistema nervioso central como por el sistema nervioso periférico. Esta vía de administración tiene aplicaciones en el tratamiento de un gran abanico de enfermedades neurodegenerativas y, en particular, de las enfermedades de acumulación lisosomal como la mucopolisacaridosis tipo IIIA (Síndrome de Sanfilippo A). Aunque varios estudios demuestran la viabilidad de esta estrategia, todavía no se tenía conocimiento sobre su seguridad y la durabilidad de la expresión del gen terapéutico a muy largo plazo.
Investigadores del Centro de Biotecnología Animal y de Terapia Génica (CBATEG) de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), liderados por la profesora Fàtima Bosch, han llevado a cabo un estudio que demuestra que aplicar esta terapia en animales grandes da lugar a la presencia de la proteína terapéutica activa en los tejidos diana durante muchos años sin causar ningún efecto adverso. En la investigación, publicada este mes de diciembre en la revista Molecular Therapy: Methods & Clinical Development, los investigadores han realizado un seguimiento de tres perros sanos, a los que se les había administrado una única dosis de vectores virales adenoasociados que codifican por la sulfamidasa, la enzima necesaria para revertir los efectos de la enfermedad lisosomal síndrome de Sanfilippo A.
El estudio demuestra que el procedimiento es seguro y ha permitido detectar una producción elevada y estable de la sulfamidasa en el sistema nervioso central, en el sistema nervioso periférico y en el hígado, siete años después de la administración y, además, sin efecto secundario alguno. Se trata del seguimiento más largo que se ha realizado hasta ahora en términos de seguridad y durabilidad de un tratamiento de terapia génica en el sistema nervioso central en animales grandes.
«El tratamiento de las enfermedades genéticas neurodegenerativas es una asignatura pendiente en medicina», explica la doctora Fátima Bosch. “La terapia génica administrada directamente al líquido cefalorraquídeo, que nosotros hemos demostrado que es segura y duradera, es una opción terapéutica muy prometedora para el tratamiento de las enfermedades genéticas que afectan al cerebro”, añade.
Los investigadores ya habían curado ratones con el síndrome de Sanfilippo A
El síndrome de Sanfilippo A es una enfermedad rara lisosomal neurodegenerativa causada por la deficiencia del gen de la sulfamidasa. Los pacientes presentan un progresivo deterioro motor y cognitivo, con un desenlace fatal generalmente en la segunda década de la vida del paciente. Los investigadores de la UAB ya habían conseguido curar con anterioridad ratones con el síndrome de Sanfilippo A mediante la administración de vectores virales adenoasociados que codifican por la sulfamidasa directamente en el líquido cefalorraquídeo. Este tratamiento resultaba en una distribución uniforme de células transducidas -aquellas «corregidas» por los vectores virales- que eran capaces de producir la sulfamidasa por todo el sistema nervioso central y revertir la patología neurodegenerativa. Además, parte de los vectores llegaban por vía circulatoria hasta el hígado, donde las células transducidas podían generar y secretar la enzima en el torrente sanguíneo y curar completamente la patología somática del animal al ser captada por los diferentes tejidos periféricos.
Para trasladar la terapia a una aplicación clínica en humanos, en primer lugar es necesario testar su viabilidad en animales grandes. Con este fin, en estudios a corto plazo, el propio equipo de investigación también demostró que era viable administrar esta terapia al líquido cefalorraquídeo en perros mediante un procedimiento quirúrgico rutinario en neurocirugía pediátrica (vía intracerebroventricular). El siguiente paso, publicado este mes de diciembre, ha sido demostrar que esta aproximación terapéutica basada en terapia génica también es segura, sin mostrar toxicidad alguna, y presenta una producción sostenida de la enzima sulfamidasa a muy largo plazo.
En el trabajo han participado investigadores del CBATEG de la UAB, del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la UAB, del Departamento de Sanidad y Cirugía Animales de la UAB, del Hospital Clínic Veterinario de la UAB y del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).
Artículo de referencia:
Sara Marcó et al., Seven-year follow-up of durability and safety of AAV CNS gene therapy for a lysosomal storage disorder in a large animal. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 23. December 2021. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.09.017
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