El ARN y los controladores de élite: dos claves para combatir el VIH

Casi 40 millones de personas viven con sida en todo el mundo y desde que se diagnosticó por primera vez en Estados Unidos, en los años 80, se han sumado casi 80 millones de casos. En 40 años, no se ha encontrado una cura, pese a que la biomedicina no haya claudicado y que, al contrario, haya crecido hasta tal punto de encontrar un tratamiento antirretroviral (TAR) (combinación de fármacos que reduce la replicación del virus a niveles indetectables, aunque no lo elimina) que ha disminuido drásticamente la mortalidad y la morbilidad de los pacientes infectados desde 1995.

Pero dar con una vacuna sigue siendo misión imposible, o casi. La razón es sencilla: el virus VIH, causante del sida, es demasiado complejo, y tanto, que los científicos no paran de volver, una y otra vez, a “la casilla de salida” sin dar con la solución y sin alcanzar más que un modesto 30% de eficacia, según nos cuenta Carmen Elena Gómez, investigadora en el grupo de Poxvirus y Vacunas del Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC). “Sabemos perfectamente que luchamos contra corriente”.

La Dra. Elena está involucrada en el desarrollo y evaluación de candidatos vacunales basados en poxvirus tanto en animales de experimentación (ratones y primates) como en humanos, para combatir enfermedades infecciosas y cáncer. La investigadora lleva unos 20 años centrada en el desarrollo de candidatos a vacuna para acabar con el VIH, que hoy en día infecta, en la última década, a unos 4000 españoles por año, pese a las campañas de prevención y concienciación que existen. Empezaron en el año 2000 diseñando un vector recombinante basado en una cepa altamente atenuada de poxvirus, denominada MVA, que les permite expresar los antígenos del virus y que fue evaluado en España como candidato vacunal en ensayos clínicos de Fase I tanto profilácticos como terapéuticos.

Los resultados fueron alentadores, pero existía un margen de mejora y, desde entonces, no han parado de optimizar la plataforma y probarla incluso en combinación con la nueva herramienta biotecnológica clave de nuestra época: el ARN. “De la misma manera que la investigación del sida ha ayudado a encontrar una solución a la pandemia por la covid-19 gracias al conocimiento y a las tecnologías que se han ido acoplando, la covid-19 nos ayudará para el VIH”, confía la experta.

Un virus que se burla de la ciencia

El virus causante del sida es complejo por tres razones. La primera es que tiene una variabilidad viral muy grande; la segunda es que tiene la capacidad de integrar su material genético en el genoma de las células que infecta muy pronto tras la infección estableciendo un estado de latencia; y tercera, nadie se ha curado jamás de forma natural de esta enfermedad. Vayamos por partes.

El virus se une con mucha facilidad, gracias a los receptores CD4 y la proteína que tiene en su envuelta (al estilo del SARS-CoV-2), a nuestros linfocitos T, es decir, a aquellas células imprescindibles de nuestro sistema inmune. En ese momento, con estos mediadores celulares secuestrados por el VIH, el cuerpo ya es un blanco demasiado fácil para otras enfermedades.

“Además su variabilidad es tan grande que es muy difícil cubrir con un solo inmunógeno toda esa diversidad viral que tiene”, comenta la Dra. Elena. El virus se reproduce a sus anchas y se integra tan bien en el ADN de las células que se mantienen latente sin dar la cara. “Infecta el organismo a niveles indetectables por los diagnósticos normales”, advierte la experta del CNB-CSIC. “Es verdad que lo mantenemos a raya con las terapias TAR, pero necesitamos sacarlo de los reservorios naturales”, añade.

Lo que también ocurre es que la comunidad científica no tiene ningún ejemplo sobre el cual basarse para encontrar una solución. “Nadie se ha curado con sus propias defensas. No tenemos referencia de un correlato de protección inmunológico que podamos seguir para establecer una vacuna”, lamenta. Los animales tampoco parecen solucionar el problema, pues la experta asegura que no existen modelos que reproduzcan la enfermedad. Ni siquiera los primates son necesariamente predictivos de lo que pueda pasarle a un ser humano.

A esto se añade otra barrera que va más allá del virus en sí. “Lo que ha fallado en estos años es que no hemos tenido continuidad en los ensayos clínicos y la necesitamos si queremos dar con la vacuna. Por daros una comparación, hasta 2017 se han hecho solo seis ensayos clínicos de eficacia fase 2b o 3 para el VIH, cuando en un año de SARS-CoV-2 ya vamos por 30. Para el sida también necesitamos suplente y no tener que esperar 10 años para entrar con otro candidato”, insiste la experta.

La ‘biotech’, clave para el éxito

Según la entrevistada, gracias a las nuevas tecnologías y los avances de la ciencia, pueden construir por fin un curso a su investigación. Un ejemplo de ello es el caso del desarrollo de inmunógenos que sean capaces de potenciar los anticuerpos ampliamente neutralizantes. Ya existe un ensayo clínico fase 1 que ha demostrado funcionar en humanos en el cual un inmunógeno es capaz de activar, con apenas una pequeña parte de la proteína de la envuelta del virus visible, las células B precursoras de estos anticuerpos y potenciar su proliferación en la línea germinal. “Es la primera evidencia, después de todos los fracasos de vacunas, que de alguna manera nos dirigimos de nuevo por un camino que puede llegar a tener algún tipo de beneficio”, espera la investigadora.

Pero ¿la sociedad es consciente de todo lo que puede aportar la biotecnología frente a un virus de esta complejidad? La Dra. Elena no está tan segura. Los antirretrovirales le robaron el protagonismo a la necesidad urgente de encontrar una vacuna. “La gente ya ve que tiene algo que funciona y que ha convertido una enfermedad mortal en una crónica. Ven que al menos hay algo que les protege”, justifica. Pero para la investigadora, encontrar una vacuna preventiva es esencial para erradicar esta pandemia que “también tiene sus cifras”. En definitiva, “necesitamos establecer un flujo más continuo, agilizar y combinar todas las herramientas posibles para llegar más rápido a la solución. Creo que hace falta entender que todo lo que se ha aprendido con la covid-19, se puede aplicar al VIH”, concluye.

Norma Rallón, investigadora principal y co-responsable del Grupo de Investigación en VIH y Hepatitis Virales en la División de Enfermedades Infecciosas del IIS-Fundación Jiménez Díaz, está de acuerdo con la Dra. Elena y espera que con el éxito del ARN mensajero contra el SARS-CoV-2 se haya abierto una nueva vertiente para las vacunas de este tipo. “Creo que la gente puede entender mejor ahora que, gracias al empuje que se ha dado en la investigación para el desarrollo de la vacuna frente al SARS-CoV-2, se pueden estar abriendo mejores posibilidades para que se acelere también la investigación para la vacuna del VIH ”.

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¿Qué se investiga mientras tanto?

Esperando que se encuentre la vacuna tan anhelada, el grupo de la Dra. Rallón está involucrado en muchos proyectos dedicados a buscar la cura funcional del VIH.

Uno de ellos es el de elucidar los mecanismos que están detrás de la latencia del virus y entender mejor el reservorio viral como un paso fundamental para diseñar estrategias de tratamiento encaminadas a su erradicación. La idea es buscar nuevas estrategias que puedan despertar las células infectadas que están en latencia y de ese modo despertar también al virus para que salga de su escondite. A partir de ahí, el sistema inmune y los fármacos lo podrían atacar. Por ahora, desgraciadamente, cuenta la Dra. Rallón que los medicamentos que se han probado hasta la fecha no han conseguido despertar ni siquiera el 1% de los virus latentes. “Tenemos que volver al origen, a conocer mejor esos reservorios para encontrar nuevas estrategias para su eliminación”, comenta la experta.

Como comentábamos antes, una de las principales barreras es que no existe un correlato de protección inmune. Pero resulta que, dentro de la población de pacientes infectados con el VIH, existen unos casos extraordinarios llamados "controladores de élite", que son capaces, sin tomar ningún fármaco, de mantener a raya el virus. A pesar de que estos casos solo suponen alrededor de un 0,5% de todos los pacientes infectados, son claves para la investigación contra el sida y son el punto fuerte del equipo de la Dra. Rallón que los toma como modelo de cura funcional. “Sabemos que esos pacientes tienen una respuesta inmunológica eficaz y polifuncional. Es decir, en términos coloquiales, estos pacientes luchan con varias armas contra el virus mientras que el resto de pacientes solo con una. Ya sabemos que, para hacer frente al VIH, la clave es combinar las armas como lo estamos haciendo con los fármacos”, explica la experta.

Una de esas armas y que entraría en uno de los estudios más novedosos que están en marcha en su grupo, son las moléculas que viajan de una célula a otra a través de las vesículas extracelulares (también llamadas “Exosomas”). Su objetivo es identificar cuáles son esas moléculas que están dentro de los exosomas de los controladores de élite y compararlo con lo hallado en los exosomas del resto de los pacientes que necesitan tratamiento farmacológico para mantener el virus a raya. "Con este conocimiento, se podrían diseñar estrategias terapéuticas para replicar en todos los pacientes lo que sucede en los controladores de elite, utilizando estas vesículas como “caballos de troya” para transportar moléculas con acción antiviral. Y eso puede servir tanto para el VIH como para otras enfermedades como el cáncer, donde de hecho los exosomas suponen una alternativa muy prometedora para la inmunoterapia”, detalla la investigadora.

Otra de las estrategias que menciona la Dra. Rallón es la búsqueda de una vacuna terapéutica que podría ofrecer al paciente la posibilidad de obtener una cura funcional y así prescindir del tratamiento con fármacos. “La idea es que con la vacunación terapéutica se mejore la respuesta inmune frente al virus y el paciente cuente con suficientes armas para luchar contra el virus y que ya no haga falta utilizar fármacos”, afirma.

“Por último, como reflexión, es importante tener en cuenta que la crisis por la covid-19 que estamos sufriendo actualmente no nos puede hacer olvidar que el VIH es también una pandemia activa desde hace ya 40 años, y que todos los años aumentan los casos”, finaliza la experta, en armonía con el discurso de Carmen Elena del CNB-CSIC.

Más de cincos socios de AseBio trabajan para buscar soluciones contra el VIH.

Puedes ver su trabajo aquí.