Si el genoma humano es ‘el libro de la vida’, es un libro con las páginas dobladas en una compleja figura de origami. Es más, en ese libro el significado de las frases cambia según la cercanía física entre las palabras, una vez plegado el papel. Es decir: la información en el genoma está codificada teniendo en cuenta una tercera dimensión espacial, que apenas ahora se empieza a descifrar.

Que la forma 3D del genoma influye en la información genética -qué genes se expresan en qué momento, por ejemplo- es uno de los principales cambios de paradigma en biología en las últimas décadas. Puede ser visto como un guiño de la naturaleza al empeño humano por entenderla: para entender la información en el genoma no basta con secuenciarlo, hay que descubrir cómo se pliega el ADN en el núcleo de las células.

Veinte líderes internacionales en esta área se han reunido recientemente en el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), en el congreso CNIO-CaixaResearch Frontiers Meeting ‘Genome Organisation and Stability’, para analizar lo que se sabe al respecto.

Dos metros en 10 milésimas de milímetro

El ADN de una célula humana, desenrollado, mide dos metros; cabe en el núcleo de las células -diez micras de diámetro- porque se pliega. Al plegarse se ponen en contacto secciones de material genético muy separadas en la cadena de ADN, y ese contacto el que activa y desactiva genes. Los errores en la disposición 3D del genoma están relacionados con enfermedades, entre ellas el cáncer.

“El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee, interpreta y mantiene la información en el genoma; su estudio está atrayendo una atención extraordinaria. Apenas empezamos a entender las conexiones entre la organización tridimensional del genoma y procesos clave en la aparición y progresión del cáncer, como la reparación de daños en el ADN”, señalan los investigadores del CNIO Felipe Cortés, Ana Losada y Óscar Fernández-Capetillo, organizadores del congreso junto a Andre Nussenzweig, del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.

De la neurotoxicidad a la adicción y la obesidad

La organización del genoma afecta a todos los procesos del organismo, así que el congreso ha tocado temas diversos: “Se ha hablado sobre por qué la quimioterapia puede dañar nuestro cerebro, o de cómo se transmite entre generaciones la obesidad. Estos problemas, aunque parezca mentira, parten de cómo el genoma está compactado y cómo la célula se las arregla para trabajar con esta información”, dice Fernández Capetillo.

La importancia de la estructura 3-D del genoma se ha descubierto de forma gradual. Nuevas técnicas desarrolladas en las últimas décadas han ido desvelando que partes lejanas de la cadena de ADN en realidad estaban interaccionando.

Eso permitió generar “mapas de cómo se organiza el genoma, que se cruzaron con mapas de dónde se rompe el genoma”, explica Cortés. “Así se vio que es más probable que el ADN se rompa en las regiones en que es estructuralmente más frágil. Y si miras las mutaciones asociadas a cáncer, también coincide”.

Organización del genoma y fragilidad de cromosomas

Uno de los pioneros del área es André Nussenzweig, con un trabajo titulado ‘La organización del genoma determina la fragilidad de los cromosomas”. Este hallazgo puso a Nussenzweig en la pista de un área de investigación nueva, que relaciona las rupturas en el genoma con la actividad de las neuronas y con la toxicidad de la quimioterapia para el cerebro.

Ana Pombo, del Max Delbrück Center, en Berlín, ha creado una de las técnicas que revelan la estructura 3D del genoma: GAM, siglas en inglés de Mapeado de la Arquitectura del Genoma. Pombo la desarrolló en 2017 y ahora la aplica en la investigación de enfermedades como el autismo y la epilepsia, y el efecto de la adicción a drogas sobre las neuronas.

Ana Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, presentó su trabajo con la cohesina, la proteína que hace posible el plegamiento del genoma formando lazos de ADN. Esos lazos son “lo que permite que nuestro ADN quepa en un contenedor diminuto como es el núcleo de las células”, explica.

La cohesina se une al ADN en un lugar preciso y se mueve de forma que va generando lazos cada vez más largos, hasta que se suelta o hasta que un obstáculo la detiene y estabiliza temporalmente. “Estos lazos ordenan el material genético dentro del núcleo y facilitan la comunicación entre regiones distantes en el cromosoma, por ejemplo los genes y sus elementos reguladores”, añade Losada.

Imagen: Infografía sobre la estructura 3-D del genoma / CireniaSketches CNIO.

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