Hace tres años, en 2021, el Grupo de Microambiente y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) descubrió el que podría llegar a ser uno de los primeros tratamientos contra la metástasis de melanoma en sus etapas iniciales. Los investigadores, liderados por Héctor Peinado, encontraron una de las principales moléculas responsables de preparar el terreno en la parte del organismo donde se reproducirá el tumor, y comprobaron, en modelos animales, que bloqueándola se reducen las metástasis.

La molécula en cuestión se llama NGFR. En estos años han comprobado la efectividad del compuesto que impide su acción, y también que no es tóxico. Ahora preparan “una publicación que presenta los resultados de su uso en combinación con inmunoterapia para tratar el melanoma”, dice Peinado.

NGFR podría servir además como biomarcador de metástasis temprana de melanoma, lo que permitiría anticiparse al avance de la enfermedad.

Pero, mientras la investigación avanza en ese sentido, el grupo del CNIO ha querido entender también qué hace la molécula NGFR en el organismo sano, cuando no hay cáncer. Así acaban de descubrir que NGFR también es clave para que el cuerpo desarrolle una respuesta inmunitaria efectiva, y que puede ser una diana importante para el control de enfermedades autoinmunes.

Acaban de publicarlo en la revista Cell Reports, en un artículo con Alberto Hernández como primer autor.

Centro germinal con estructura aberrante por la falta de NGFR. Los linfocitos B en proceso de maduración se muestran en verde y las células que generan la estructura, en rojo./Alberto Hernández. CNIO
Centro germinal con estructura aberrante por la falta de NGFR. Los linfocitos B en proceso de maduración se muestran en verde y las células que generan la estructura, en rojo. / Alberto Hernández. CNIO

Sin NGFR las células de defensa no se ‘entrenan’ bien

“Mientras desarrollábamos una terapia contra la metástasis observamos que al bloquear NGFR los ganglios linfáticos estaban hipertrofiados, y decidimos estudiar el fenómeno”, explica Peinado.

Los ganglios linfáticos son una parte esencial del sistema inmunitario, el lugar principal donde las células de defensa, los linfocitos (glóbulos blancos) se exponen a moléculas de agentes infecciosos para aprender a reconocerlos. El estudio que ahora se publica muestra que NGFR tiene un papel importante en este proceso.

“Los linfocitos B son como soldados que disparan anticuerpos y nos ayudan a defendernos de patógenos e infecciones. Pero para ser efectivos, los linfocitos tienen que entrenarse y ser seleccionados en unas estructuras específicas de los nódulos linfáticos llamadas centros germinales. Cuando falta NGFR estas estructuras son claramente anormales y los linfocitos no maduran correctamente. Como consecuencia, en lugar de atacar a los patógenos los linfocitos acaban disparando contra el propio organismo”, comenta Hernández.

NGFR modula la respuesta defensiva del cuerpo

Los investigadores del CNIO generaron ratones que no tienen NGFR. Estos animales desarrollan defensas dirigidas contra el propio organismo sano, algo que ocurre en enfermedades autoinmunes, como el lupus y la enfermedad de Crohn.

“Esto nos dice que NGFR regula la efectividad de la respuesta inmunitaria”, explica Peinado. “Al eliminar NGFR el animal tiene una respuesta menos efectiva y por eso se desarrolla esta autoinmunidad”.

El trabajo contribuye a entender el papel de esta molécula como moduladora de la respuesta inmunitaria, y abre una conexión de NGFR con las enfermedades autoinmunes. También es “un paso más en la comprensión de la relación entre sistema inmunitario y el cáncer”, señala Peinado.

La respuesta inmunitaria tiene que ver con la capacidad de vencer el tumor. El objetivo aquí es “desarrollar nuevas terapias que modulen los niveles de NGFR para desarrollar una respuesta anti-tumoral efectiva y reducir el desarrollo de enfermedades autoinmunes”.

Los investigadores creen que logrando el balance perfecto, la estrategia de bloqueo de NGFR será más efectiva y permitirá el desarrollo de nuevas terapias.

Artículo de referencia: Alberto Hernández-Barranco et al. NGFR regulates stromal cell activation in germinal centers. Cell Reports, 2024. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113705

Imagen: Centro germinal con estructura normal a la izquierda y aberrante por la falta de NGFR a la derecha. Los linfocitos B en proceso de maduración se muestran en verde, y las células que generan la estructura, en rojo. /Alberto Hernández. CNIO

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