La empresa biofarmacéutica catalana Ability Pharmaceuticals, S.L. (AbilityPharma) ha anunciado hoy que la descripción completa del mecanismo de acción de ABTL0812 ha sido publicada en la prestigiosa revista Autophagy (impacto +11). Los hallazgos confirman una nueva estrategia para combatir el cáncer basada en el estrés reticular (estrés ER) que ABTL0812 induce en los tumores, causando la destrucción celular por autofagia citotóxica.
ABTL0812 se está probando actualmente en un ensayo clínico abierto de fase 2 en España y Francia en pacientes con cáncer de endometrio o cáncer escamoso de pulmón, como tratamiento de primera línea en combinación con quimioterapia y como tratamiento de mantenimiento después de los ciclos de quimioterapia. De hecho, en la publicación, los autores también describen por primera vez la detección de ARN mensajero de dos proteínas relacionadas con el ER-stress (CHOP y TRIB3) en muestras de sangre de pacientes sometidos a este ensayo clínico, lo que respalda su uso como biomarcadores farmacodinámicos.
Los resultados de esta investigación los presentará también AbilityPharma en el congreso d e la American Association for Cancer Research (AACR) 2020. “La descripción completa del mecanismo de acción de ABTL0812 es un paso muy importante para AbilityPharma, que demuestra el gran trabajo de colaboración realizado entre la empresa y el INC-UAB. Además, permite ampliar la validación de la eficacia del fármaco en diferentes tipos de cáncer, más allá del cáncer de endometrio y de pulmón, que ya cuentan con resultados positivos.” Explica Carles Domènech, Presidente Ejecutivo de AbilityPharma.
El equipo de investigadores está coordinado por José Miguel Lizcano, del 'INC-UAB y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB. En los últimos años el equipo ha investigado como ABTL0812 ejerce su acción antitumoral. “La muerte de las células tumorales se debe al estrés en el retículo endoplasmático, un orgánulo celular encargado de la síntesis de proteínas. El malfuncionamiento de este orgánulo causa una acumulación de proteínas defectuosas, ante la que las células tumorales activan una respuesta compensatoria que, mantenida en el tiempo, hace que colapsen y programen su muerte por autofagia”, explica José Miguel Lizcano.
El estudio también propone por qué el ABTL0812 no afecta a las células sanas: “La principal ventaja de esta molécula es que la toxicidad que produce es selectiva para las células cancerígenas. Esto es debido a que para sobrevivir al entorno hostil al que se enfrentan, las células tumorales responden al estrés del retículo endoplasmático de forma exacerbada. El fármaco las hace sobrepasar el nivel en el que esta respuesta es protectora, mientras que al resto de células no cancerígenas les queda todavía mucho margen”, apunta Pau Muñoz, investigador de AbilityPharma y del INC y primer autor del artículo.
Los investigadores consideran que este nuevo mecanismo de acción se puede extender al tratamiento de diferentes tipos de tumores de una manera segura. De hecho, en el estudio también presentan resultados preliminares en modelos de cáncer de páncreas y de conductos biliares.
El estudio ha sido realizado en colaboración con la Unidad de Investigación en Moléculas Bioactivas del Instituto de Química Avanzada (IQAC-CSIC). También han participado investigadores de las siguientes instituciones: Universidad Complutense Madrid (UCM), Institut Català de Oncologia (ICO), Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y de Oncología (VHIO), e Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL).
La investigación ha sido financiada por ayudas del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (RTC-2017-6261-1 y IPT-2012-0614-010000), de ACCIO (Generalitat de Catalunya), del Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) y de la Empresa Nacional de Innovación Sociedad Anónima (ENISA)
Referencia:
Muñoz-Guardiola P, Casas J, Megías-Roda E, Solé S, Perez-Montoyo H, Yeste-Velasco M, Erazo T, Diéguez-Martínez N, Espinosa-Gil S, Muñoz-Pinedo C, Yoldi G, Abad JL, Segura MF, Moran T, Romeo M, Bosch-Barrera J, Oaknin A, Alfón J, Domènech C, Fabriàs G, Velasco G, Lizcano JM. The Anti-Cancer Drug ABTL0812 Induces ER Stress-Mediated Cytotoxic Autophagy by Increasing Dihydroceramide Levels in Cancer Cells. Autophagy. 2020 May 13. doi: 10.1080/15548627.2020.1761651
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