En las células existen moléculas, como es el caso de NADH, que no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna, puesto que es una barrera selectiva. Sin embargo, el NADH necesita transferir un par de electrones al interior de la mitocondria para que ésta pueda seguir trabajando y lo hace utilizando una lanzadera de solutos, la lanzadera malato-aspartato (MAS), que permite la transferencia de pares de electrones y protones (pares de átomos de hidrógeno) desde el citoplasma a la matriz mitocondrial.
El componente que regula la lanzadera MAS es el transportador mitocondrial de aspartato-glutamato Aralar, cuya deficiencia en seres humanos causa una enfermedad rara denominada “Hipomielinización cerebral global”. En ratones, la ausencia de Aralar produce epilepsia, fallos en el neurodesarrollo y falta de mielina en el cerebro; todos ellos síntomas comparables a los observados en pacientes humanos.
El grupo de investigación dirigido por Jorgina Satrústegui, de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en el Centro de Biología Molecular (CBMSO, UAM-CSIC), lleva años estudiando la implicación biológica de Aralar y la lanzadera de NADH MAS mitocondrial en el metabolismo y la función cerebral.
La glucosa se considera clásicamente como el substrato fundamental cerebral. No obstante, estudios recientes demuestran que las células utilizan el lactato como substrato energético extra a la glucosa y como molécula señalizadora y moduladora del riego cerebral en fases de activación neuronal.
La activación cerebral incrementa la síntesis de lactato en glía, células del sistema nervioso central que tienen la función de sostener y nutrir a las neuronas, y también aumenta el consumo de este sustrato acoplado por las neuronas vecinas.
En un nuevo trabajo, desarrollado por Irene Llorente-Folch y Beatriz Pardo, en colaboración con otros autores, se ha investigado sobre el papel de Aralar en la utilización del lactato.
Aralar: imprescindible en la recuperación del daño cerebral
Cuando hay una estimulación excesiva por glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro, se produce daño por excitotoxicidad. Este daño desencadena muerte neuronal en patologías como el trauma cerebral y medular, la hipoglicemia, la epilepsia o ciertas enfermedades neurodegenerativas; y, durante la fase de recuperación excitotóxica, el lactato, y no la glucosa, es utilizado como substrato energético preferencial.
Por este motivo, Aralar es imprescindible en la recuperación del daño cerebral: “Aralar se requiere para la utilización de lactato por parte de las neuronas; y, en ratones con expresión reducida de Aralar, la muerte neuronal por excitotoxicidad aumenta”, explican las investigadoras.
“Una activación parcial o defectuosa de ARALAR-MAS en la mitocondria podría impedir la recuperación óptima frente a episodios de excitotoxicidad en humanos. Y, por el contrario, potenciar la activación de ARALAR-MAS mejoraría el pronóstico de su recuperación”, concluye el grupo de Jorgina Satrústegui, perteneciente a los consorcios CIBERER, del Instituto de Salud Carlos III para la investigación en Enfermedades Raras, y MITOLAB de la Comunidad de Madrid.
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Referencia bibliográfica:
Llorente-Folch, I.; Rueda, C.B.; Pérez-Liébana, I.; Satrústegui, J. & Pardo, B. L-lactate-mediated neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity requires ARALAR/AGC1. J. Neurosci. 2016 April 20; 36 (16): 4443-4456. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.3691-15.2016
Imagen: La activación de Aralar-MAS protege frente a la epilepsia y la muerte neuronal tras daño por kainato. Las neuronas muertas (blanco) son más abundantes en el hipocampo de ratones con deficiencia parcial en Aralar (Ar. HT) que en los controles (Wild-type)
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