Un equipo de investigación liderado por la Dra. Isabel Lastres-Becker, del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) e investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM-CSIC/UAM), ha identificado un nuevo mecanismo implicado en la progresión de la demencia frontotemporal (DFT) asociada a la proteína TAU y ha demostrado su potencial como diana terapéutica.
El trabajo, publicado en la revista Journal of Biomedical Science, revela que la Gasdermina D (GSDMD), una proteína efectora de la piroptosis, desempeña un papel fundamental en la neuroinflamación y la neurodegeneración observadas en esta enfermedad.
La demencia frontotemporal es una de las principales causas de demencia de inicio precoz y actualmente carece de tratamientos capaces de modificar el curso de la enfermedad. Muchas de sus formas están asociadas a la acumulación anormal de la proteína TAU en el cerebro, fenómeno que desencadena procesos inflamatorios y pérdida progresiva de neuronas.
La piroptosis, un mecanismo clave en la neurodegeneración
En este estudio, los investigadores analizaron el papel de la piroptosis, una forma de muerte celular inflamatoria que ha cobrado gran relevancia en los últimos años por su implicación en diversas enfermedades neurodegenerativas.
Utilizando un modelo murino de demencia frontotemporal dependiente de TAU, el equipo observó una marcada activación de la vía inflamatoria mediada por Gasdermina D en regiones cerebrales especialmente vulnerables a la enfermedad.
“Los resultados indican que la activación de Gasdermina D contribuye significativamente a la neuroinflamación y al daño neuronal inducidos por la proteína TAU”, explica la Dra. Lastres-Becker. “Esto nos llevó a plantear si la inhibición de esta proteína podría ofrecer beneficios terapéuticos”.
La inhibición de Gasdermina D protege frente a la neurodegeneración
Los resultados obtenidos muestran que la reducción de la actividad de Gasdermina D:
Además, el estudio demuestra que la modulación de esta vía inflamatoria ejerce efectos neuroprotectores incluso en fases avanzadas del proceso patológico, lo que refuerza su interés como posible estrategia terapéutica.
Según los autores, estos hallazgos amplían el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que impulsan las taupatías y abren nuevas posibilidades para el desarrollo de tratamientos dirigidos a frenar la progresión de enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal.
Aunque serán necesarios estudios adicionales para validar estos resultados en otros modelos experimentales y evaluar su potencial traslacional, el trabajo sitúa a la Gasdermina D como una de las dianas más prometedoras para futuras intervenciones terapéuticas.
Este avance pone de manifiesto la importancia de la investigación básica y traslacional en la identificación de nuevas estrategias para combatir enfermedades neurodegenerativas para las que siguen existiendo importantes necesidades médicas no cubiertas.
Referencia bibliográfica: Silva-Llanes I, Smith LA, Abdelkader-Guillén A, Jiménez-Villegas J, Sarrió D, Moreno-Bueno G, Lastres-Becker I. GASDERMIN D-mediated pyroptosis as a therapeutic target in TAU-dependent frontotemporal dementia mouse model. J Biomed Sci. 2026 Jan 5;33(1):6. doi:10.1186/s12929-025-01210-1. PMID: 41486173; PMCID: PMC12766953.
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