La alteración de las proteínas de la familia de las laminas causa diversas enfermedades, las llamadas laminopatías, como por ejemplo la progeria o envejecimiento precoz. Una investigación en la que participan expertos de la Universidad de Barcelona ha constatado que el aumento de los niveles de una de estas proteínas, la lamina B1, contribuye a la degeneración de diferentes poblaciones neuronales del cerebro en la enfermedad de Huntington. Causada por una mutación en el gen de la huntingtina, esta patología se caracteriza por movimientos involuntarios, déficits cognitivos y trastornos psiquiátricos, y todavía no tiene cura. Según el estudio, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, estos resultados abren nuevas vías terapéuticas para tratar la dolencia, ya que la investigación demuestra que la normalización farmacológica de los niveles de lamina B1 mejora los síntomas cognitivos en un modelo transgénico de la enfermedad.

En el trabajo han participado expertos del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro), del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), liderados por Esther Pérez Navarro, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB.

También han colaborado en el estudio investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), la Universidad Pompeu Fabra, el Vall d'Hebron Instituto de Oncología y la Universidad de Cambridge (Inglaterra).

Una técnica innovadora para analizar el núcleo de las neuronas

El aumento de los niveles de lamina B1, una proteína localizada en la envoltura nuclear, provoca una enfermedad rara, la leucodistrofia autosómica dominante, que cursa con déficits motores y cognitivos, así como desmielinización en el sistema nervioso central. En esta investigación, los expertos han estudiado el impacto de estas alteraciones en la enfermedad de Huntington, analizándolo en tres vertientes: fisiológica, transcriptómica y epigenética. Para ello, han partido de experimentos en un modelo de ratón transgénico de la patología y en muestras post mortem de cerebro de pacientes. Uno de los aspectos más destacados del trabajo es el desarrollo de una innovadora técnica llamada FANSI (fluorescence-activated nuclear suspension imaging) para identificar y analizar el núcleo de neuronas de poblaciones específicas del cerebro, «técnica que puede ser utilizada por otros grupos de investigación», resalta Esther Pérez Navarro.

«Además —continúa la investigadora—, hemos aplicado la técnica de ChIP-sequencing en colaboración con grupos de investigación expertos en ella y en la interpretación de los resultados: los de Masashi Narita, de la Universidad de Cambridge, y Luciano di Croce, del CRG. Ello nos ha permitido analizar cómo la alteración de los niveles de lamina B1 puede conllevar cambios en la transcripción de genes».

Posteriormente, los investigadores administraron ácido betulínico a los ratones modelo de la enfermedad. Dicho fármaco, capaz de restaurar parcialmente los niveles de lamina B1, causó su normalización en el núcleo de poblaciones neuronales. De ese modo se atenuó la disfunción motora y cognitiva en los animales. Según los investigadores, estos resultados demuestran que el aumento de los niveles de lamina B1 contribuye a alterar la función nuclear de neuronas específicas del cerebro de la enfermedad de Huntington. «Hasta ahora se desconocía completamente que la alteración de esta proteína estuviera implicada en la fisiopatología de la enfermedad de Huntington. Además, se abre el interrogante de si esta alteración está también implicada en la degeneración neuronal de otras enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el alzhéimer o el párkinson», puntualiza Esther Pérez Navarro.

Primer paso para diseñar nuevos fármacos

La identificación de este mecanismo molecular abre la puerta al diseño de nuevos fármacos contra una enfermedad que aún no tiene cura. «El ácido betulínico que hemos usado en la investigación tiene otros efectos y por eso hay que identificar drogas específicas que tengan como diana única la modulación de los niveles de lamina B1», explica la investigadora.

Además, este trabajo también podría tener implicaciones en la identificación de nuevos biomarcadores de la enfermedad. En este sentido, el objetivo futuro de los investigadores es determinar si los niveles de lamina B1 también están alterados en células fuera del cerebro, como las células sanguíneas y los fibroblastos (células de la piel). «La ventaja de hacer este estudio en una enfermedad como la de Huntington, que está asociada a una mutación genética, es que podemos analizar estos cambios en individuos portadores que aún no presentan síntomas y hacer un seguimiento a lo largo del tiempo. Para realizar dichos estudios estamos colaborando con la Unidad de Párkinson y Trastornos del Movimiento (Jesús Pérez y Jaime Kulisevsky) del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, que es un centro de referencia en esta enfermedad», concluye la investigadora.

Artículo de referencia:

Alcalá-Vida, R.; Garcia-Forn, M.; Castany-Pladevall, C.; Creus-Muncunill, J.; Ito, Y.; Blanco, E.; Golbano. A.; Crespí-Vázquez, K.; Parry, A.; Slater, G.; Samarajiwa, S.; Peiró, S.; Di Croce, L.; Narita, M., y Pérez-Navarro, E. «Neuron type-specific increase in lamin B1 contributes to nuclear dysfunction in Huntington’s disease». EMBO Molecular Medicine, diciembre de 2020. Doi: https://doi.org/10.15252/emmm.202012105

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