El epigenoma es el conjunto de mecanismos moleculares que permiten activar o desactivar la expresión de los genes, y por ello, el epigenoma juega un papel importante en el desarrollo de enfermedades.
Investigadores del CIBERNED coordinados por un grupo del IDIBAPS han identificado por primera vez cambios epigenéticos en las neuronas diana del Parkinson. La principal novedad del trabajo es el hallazgo de alteraciones epigenéticas en el Parkinson, hasta ahora poco exploradas, usando un sistema de neuronas dopaminérgicas derivadas de pacientes del Hospital Clínic de Barcelona. El estudio lo publica la prestigiosa revista EMBO Molecular Medicine.
El trabajo está coordinado por el Dr. Rubén Fernández-Santiago y el Dr. Mario Ezquerra del grupo de Parkinson del IDIBAPS, y es parte de un proyecto colaborativo de CIBERNED dirigido por el Dr. Eduardo Tolosa. El estudio aúna la colaboración interdisciplinar de expertos en áreas como la epigenética (Dr. Ignacio Martín-Subero, IDIBAPS), la medicina regenerativa (Dra. Antonella Consiglio, Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona, Dr. Ángel Raya, Instituto de Bioingeniería de Cataluña), y la neurociencia (Dr. Miquel Vila, Instituto de Investigación Vall d’Hebron), entre otros.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial cuyos mecanismos son poco conocidos. Esto se debe en parte a que las neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad se encuentran en una región cerebral profunda denominada substantia nigra que es solo accesible post-mortem cuando el paciente lleva ya muchos años de enfermedad y la mayoría de estas células ya han degenerado.
En el estudio, los investigadores aislaron células somáticas de pacientes obtenidas por biopsia de piel (fibroblastos), las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y las diferenciaron en neuronas dopaminérgicas. A continuación, analizaron el epigenoma y el transcriptoma de las neuronas dopaminérgicas e identificaron más de 2.000 cambios epigenéticos, y también de expresión génica, distribuidos a lo largo de todo el genoma de los pacientes.
“Estas alteraciones epigenéticas podrían tener gran importancia en la enfermedad de Parkinson ya que el epigenoma es el conjunto de mecanismos moleculares que permiten activar o desactivar la expresión del genoma” afirma el Dr. Fernández-Santiago, primer firmante del estudio. De hecho, el estudio detectó que la mayoría de los cambios epigenéticos afectan a regiones regulatorias clave (enhancers) y están relacionadas con el déficit de una red de factores de transcripción relevantes para el Parkinson. Además, estos cambios epigenéticos anteceden a otros cambios moleculares característicos de la enfermedad descritos anteriormente por este equipo en EMBO Molecular Medicine.
Otra gran novedad es que el estudio compara por primera vez el epigenoma de pacientes con Parkinson esporádico (90-95% de los casos), y con Parkinson familiar asociado a mutaciones en el gen LRRK2 hallando que ambas formas comparten idénticas alteraciones epigenéticas entre sí respecto a personas sanas. Estos resultados indican que las formas esporádicas y las formas familiares de Parkinson podrían compartir mecanismos comunes, al menos desde el punto de vista epigenético, lo que abre la puerta a posibles tratamientos comunes en el futuro.
El trabajo también describe que las alteraciones epigenéticas detectadas en el Parkinson no están presentes en fibroblastos, en células madre iPSC, o en otros tipos de neuronas y se ponen de manifiesto específicamente solo tras la diferenciación en neuronas dopaminérgicas. Estos resultados sugieren que la enfermedad de Parkinson podría tener un carácter sistémico y afectar de forma global al organismo, “es decir, que los propios fibroblastos podrían tener ya algún tipo de alteración, debida, en parte, a la historia ambiental del individuo, y que solo sería patogénica en las neuronas dopaminérgicas“, comenta el Dr. Ezquerra.
Aquí encontraréis un vídeo ilustrativo sobre el artículo: http://embopress.org/video_EMM-2015-05439
Imagen; De izquierda a derecha, Dr. Ezquerra, Dr. Fernández-Santiago, Dr. Tolosa,
Dr. Castellano, y Dr. Martín-Subero, investigadores del IDIBAPS.
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