El sexo y el reloj biológico condicionan el daño hepático asociado a la obesidad

Una de cada cuatro personas en el mundo tiene acumulación de grasa en el hígado, a menudo sin saberlo. En muchos casos, esta alteración -que afecta especialmente a personas con obesidad- no presenta síntomas hasta que el daño ya es avanzado. Pero no todas las personas con obesidad desarrollan el mismo grado de afectación hepática. Un estudio del grupo de investigación Nutrigenómica del Departamento de Bioquímica y Biotecnología de la Universidad Rovira i Virgili (URV) aporta nuevas evidencias que ayudan a explicar por qué ocurre esto: la respuesta del hígado no depende solo de la grasa acumulada, sino también del sexo biológico y del reloj interno que regula el metabolismo.

El trabajo, publicado en la revista Free Radical Biology & Medicine, se centra en la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica, actualmente la forma más frecuente de enfermedad hepática en todo el mundo. Esta patología está estrechamente relacionada con la obesidad y el síndrome metabólico. Cuando el hígado acumula grasa en exceso, sus células pueden sufrir estrés oxidativo, es decir, un desequilibrio entre moléculas oxidantes y mecanismos de defensa antioxidante que favorece el daño celular. Con el tiempo, este proceso puede progresar hacia inflamación, fibrosis, cirrosis o incluso cáncer hepático.

Para estudiarlo, el equipo investigador trabajó con modelos animales, con los que utilizó un modelo experimental de obesidad inducida por dieta y analizó también el efecto del fotoperiodo, es decir, de la duración diaria de la luz y la oscuridad. Los animales se mantuvieron durante ocho semanas en condiciones de días cortos o días largos, y después se examinaron diferentes indicadores metabólicos y hepáticos, como la acumulación de grasa, el daño oxidativo, los mecanismos antioxidantes, la melatonina y diversos componentes del reloj circadiano del hígado.

Diferentes respuestas en función del sexo

En los resultados se observó una respuesta diferente entre machos y hembras. Los machos acumulaban más grasa en el hígado, especialmente en condiciones de días largos. En cambio, las hembras, pese a presentar menor acumulación lipídica, mostraban más daño oxidativo hepático. Esta observación es especialmente relevante porque rompe una idea muy extendida: más grasa no implica necesariamente más daño. Según el estudio, la relación entre acumulación lipídica y lesión hepática es más compleja de lo que se pensaba.

El estudio también muestra que ambos sexos activan mecanismos de defensa diferentes. Las hembras presentaban una activación más intensa de vías antioxidantes y niveles más altos de melatonina, la hormona vinculada a los ciclos de luz y oscuridad. Los machos, en cambio, parecían depender más de un aumento de la capacidad antioxidante total, sobre todo en condiciones de días largos. “Esto sugiere que el organismo no responde de una manera universal al estrés metabólico, sino que adapta sus defensas según el contexto biológico y ambiental”, explica Aina Gironès, investigadora del Departamento de Bioquímica y Biotecnología de la URV que ha participado en el estudio.

Los autores señalan que, en condiciones normales, las hembras suelen tener una protección antioxidante hepática más eficiente, a menudo relacionada con la acción de los estrógenos. Pero los resultados apuntan a que esta protección podría verse alterada en situaciones de obesidad, cuando la presión metabólica sostenida supera la capacidad de los sistemas antioxidantes. Esto podría ayudar a entender por qué, en este estudio, las hembras presentaban más daño oxidativo pese a acumular menos grasa en el hígado.

El reloj biológico, determinante

Otro de los aspectos destacados del trabajo es la conexión con el reloj biológico. Durante el estudio se detectaron diferencias en genes y proteínas del sistema circadiano hepático según el sexo y el fotoperiodo, y estas diferencias se relacionaban con los niveles de melatonina y con la respuesta antioxidante.

Los resultados apuntan a que la luz, a través del sistema circadiano, puede modular la capacidad del hígado para defenderse frente al estrés asociado a la obesidad. Esta idea tiene especial interés en el contexto actual, marcado por la exposición prolongada a la luz artificial, el uso intensivo de pantallas por la noche, los horarios irregulares y las alteraciones del sueño. Todo ello puede desajustar los ritmos circadianos, que coordinan una gran cantidad de funciones fisiológicas, incluido el metabolismo. El estudio abre así la puerta a considerar que estas alteraciones podrían influir también en la progresión de enfermedades metabólicas y hepáticas.

El equipo investigador remarca, sin embargo, que la investigación describe asociaciones y mecanismos observados en un modelo experimental, y que serán necesarios más estudios para profundizar en estas relaciones. Aun así, el trabajo refuerza la idea de que, para entender mejor las complicaciones hepáticas asociadas a la obesidad, no basta con observar la cantidad de grasa acumulada. También hay que tener en cuenta el sexo biológico y la dimensión temporal del metabolismo.

Este trabajo se enmarca en la tesis doctoral de Aina Gironès, desarrollada en el grupo de investigación Nutrigenómica de la URV bajo la dirección de los profesores Miquel Mulero y Gerard Aragonès, y forma parte de un proyecto financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.

Imagen. De izquierda a derecha, Miquel Mulero, Aina Gironès y Gerard Aragonès, del Departamento de Bioquímica y Biotecnología de la URV, que han participado en el estudio.

Referencia bibliográfica: Gironès-Garreta A, Gómez-Roncal S, García-Aranda A, Calvo E, Arola-Arnal A, Aragonès G, Mulero M. Sex and photoperiod shape hepatic redox homeostasis in diet-induced obesity in association with a melatonin-NRF2-circadian regulatory axis. Free Radic Biol Med. 2026 Feb 27;248:413-423. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2026.02.070. Epub ahead of print. PMID: 41763500.