La distrofia miotónica es una enfermedad neuromuscular degenerativa hereditaria que se manifiesta principalmente en adultos, afectando a unas 50.000 personas en España. Los síntomas varían desde dificultad para caminar hasta graves problemas neurológicos, y conducen a una incapacitación progresiva que por desgracia lleva a la silla de ruedas a muchos de los afectados. Esta enfermedad es muy heterogénea entre pacientes (edad de inicio, progresión, transmisión hereditaria, músculos afectados) lo que hace especialmente complejo el desarrollo de tratamientos genéricos.
Actualmente, los fármacos contra la distrofia miotónica se desarrollan en modelos animales como la Drosophila, la mosca del vinagre, o en cultivos celulares en 2D. Más tarde se prueban en ratones y, finalmente en pacientes. Utilizando estos enfoques se han desarrollado algunos fármacos que desafortunadamente no han podido llegar a las últimas fases de ensayos clínicos porque no eran efectivos en pacientes, poniendo de manifiesto la dificultad de extrapolar resultados obtenidos con animales a seres humanos.
Ahora, el equipo liderado por el Profesor de Investigador ICREA y jefe del grupo Biosensores para Bioingeniería en el IBEC, Javier Ramón, y por el investigador postdoctoral de su equipo Juan M. Fernández, ha desarrollado por primera vez un modelo tridimensional para la distrofia miotónica, utilizando técnicas de bioingeniería y células de paciente. El trabajo, que forma parte de la tesis doctoral de la investigadora Xiomara Fernández del IBEC, se ha realizado en colaboración con investigadores del instituto de investigación sanitaria INCLIVA de Valencia y se ha publicado recientemente en la revista Biofabrication, abre las puertas a encontrar tratamientos personalizados y efectivos contra esta enfermedad rara y hasta la fecha sin cura. Este trabajo se ha financiado en parte con fondos de una campaña de recaudación de fondos lanzada por el IBEC desde finales de 2017 hasta finales del 2019.
Los investigadores han partido de fibroblastos de la piel de un paciente, células del tejido conectivo encargado de mantener su estructura, y fueron previamente “reprogramados” para que se convirtiesen en mioblastos, células precursoras del músculo. Estos mioblastos se pusieron dentro de una matriz de gelatina y celulosa y la mezcla se sometió a una especie de sello de goma para darle una forma de rectángulos alargados, simulando las fibras musculares. Posteriormente la matriz se incubó bajo las condiciones ideales para que los mioblastos siguiesen su desarrollo.
Lo que observamos es que, a diferencia de los cultivos celulares clásicos, las células de paciente en nuestro modelo son capaces de fusionarse formando fibras musculares que adoptan la forma 3D encontrada en los músculos y esencial para su funcionamiento.
Juan M. Fernandez
Para evaluar la funcionalidad del nuevo modelo 3D, los investigadores han aplicado a las fibras musculares un fármaco, AntagomiR-23b, previamente desarrollado por algunos autores de este trabajo, y que en un futuro no muy lejano entrará en fase de ensayos clínicos a través de la empresa Arthex Biotech que continua el progreso de la terapia. Observaron que tanto las características moleculares como estructurales de las fibras derivadas del paciente recuperaron sus parámetros normales al ser tratadas, validando su utilización para el desarrollo de nuevos fármacos.
Además, este modelo tiene un coste reducido, su implementación es simple y puede acelerar el proceso de desarrollo de nuevos tratamientos, ya que es más rápido comparado con el uso de animales. Representa un gran paso hacia la medicina personalizada, ya que tener en cuenta la enorme variabilidad entre pacientes es clave en el momento de buscar tratamientos para esta enfermedad.
Este nuevo modelo permitirá probar diferentes fármacos y administrar al paciente el que ha dado mejor resultado con sus propias células. De esta manera el tratamiento será personalizado, más efectivo y además se prescinde del uso de animales.
Xiomara Fernandez
La enfermedad está causada por una mutación en el gen DMPK (Dystrophia Myotonica Protein Kinase) que causa el “secuestro” de proteínas esenciales para el correcto funcionamiento de los músculos, en especial las proteínas “Muscleblind”. Al reducirse su disponibilidad no puede realizar normalmente sus funciones, entre ellas hacer la transición de otras proteínas de una fase fetal o infantil a una fase adulta. La consecuencia es que los pacientes tienen proteínas que no funcionan como las de un adulto. Dos ejemplos son el receptor de insulina, que en pacientes de distrofia miotónica no funciona correctamente y causa diabetes, y la proteína que regula la entrada y salida de cloro de las células musculares, los conocidos como canales de cloro. Su mal funcionamiento es la causa la miotonía, que es el síntoma que define la enfermedad y que hace que los pacientes puedan contraer el músculo, pero tengan mucha dificultad para relajarlo.
Artículo de referencia: Xiomara Fernández-Garibay, María A. Ortega, Estefanía Cerro-Herreros, Jordi Comelles, Elena Martínez, Rubén Artero, Juan M. Fernández-Costa and Javier Ramon. Bioengineered in vitro 3D model of myotonic dystrophy type 1 human skeletal muscle. Biofabrication (2021), 13 (3), 035035.
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