Un equipo investigador del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) ha desarrollado un nuevo modelo experimental basado en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que permite reproducir en el laboratorio la progresión de los tumores asociados a la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), desde formas benignas hasta tumores malignos agresivos. El trabajo, publicado en Nature Communications, identifica también una posible estrategia terapéutica basada en la combinación de los fármacos olaparib y selumetinib.
El estudio ha sido liderado por los grupos de Cáncer Hereditario y Bioinformática y Genómica Translacional del Cáncer del IGTP, en colaboración con investigadores del Institut Català d’Oncologia (ICO) - Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) de los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos.
La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad genética que predispone al desarrollo de tumores del sistema nervioso periférico. Aunque la mayoría son benignos, una parte pueden evolucionar hacia tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST), un tipo de sarcoma altamente agresivo y con pocas opciones terapéuticas efectivas.
Para estudiar este proceso, el equipo generó un modelo basado en células iPSC modificadas genéticamente para reproducir, de manera secuencial, las alteraciones moleculares implicadas en la progresión tumoral de la NF1. Este sistema permitió observar cómo las células pasan de un estado similar al de los neurofibromas benignos a estadios más avanzados compatibles con tumores malignos.
"Este trabajo nos ha permitido reproducir en el laboratorio, por primera vez de manera muy precisa, la progresión de los tumores asociados a la neurofibromatosis tipo 1 desde estadios benignos hasta formas malignas", explica Eduard Serra, investigador del IGTP y coautor principal del estudio. "Esto nos ayuda a comprender mejor qué mecanismos impulsan esta transformación y nos ofrece una nueva plataforma para identificar posibles estrategias terapéuticas", añade Meritxell Carrió, la otra coautora principal del estudio.
Los resultados muestran que la pérdida del complejo PRC2, implicado en la regulación epigenética, juega un papel clave en esta transformación maligna. Los investigadores observaron que esta alteración provoca una reorganización global de la actividad genética de las células y favorece la adquisición de características asociadas a los tumores malignos.
A partir de este modelo, el equipo llevó a cabo un cribado de cientos de compuestos con potencial terapéutico. Los resultados identificaron una sensibilidad específica de los tumores con alteraciones en PRC2 a los inhibidores de PARP, una familia de fármacos utilizada en otros tipos de cáncer, como algunos cánceres de mama. En modelos preclínicos, la combinación de olaparib con selumetinib redujo significativamente el crecimiento tumoral.
"El modelo desarrollado nos ha permitido no solo estudiar cómo se produce la transformación maligna en la NF1, sino también identificar vulnerabilidades terapéuticas potenciales", explica Itziar Uriarte, primera firmante del trabajo, que constituye parte de su tesis doctoral. "Los resultados obtenidos con la combinación de olaparib y selumetinib abren nuevas vías de investigación en tumores que actualmente tienen muy pocas opciones de tratamiento", añade Serra.
Según los investigadores, el trabajo proporciona una nueva plataforma para estudiar la biología de los MPNST y acelerar la identificación de posibles tratamientos para estos tumores.
El estudio ha contado con financiación de La Marató de TV3, la Children's Tumor Foundation (CTF) y el Instituto de Salud Carlos III.
Referencia: Uriarte-Arrazola, I., Magallón-Lorenz, M., Fernández-Rodríguez, J. et al. Induced pluripotent stem cell-derived models of malignant nerve sheath tumor progression mimic glial to neuro-mesenchymal transition and uncover therapeutic opportunities. Nat Commun 17, 5361 (2026). DOI: doi.org/10.1038/s41467-026-73119-8
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