Investigadores de la Universidad del Estado de Pensilvania, muestran en un artículo recientemente publicado en Nucleics Acids Research que el ADN con una conformación diferente a la de doble hélice B muestra una mayor tasa de mutaciones. Los resultados colocan a este tipo de ADN como una fuente importante de variación de la tasa mutacional en el genoma, invescon implicaciones médicas y evolutivas.
Aproximadamente un 13% del ADN se encuentra organizado o plegado en conformaciones diferentes a la doble hélice B, que se considera la estructura canónica o predominante del ADN. Dentro de estas conformaciones se encuentra la formación de estructuras cruciformes, el ADN-Z, el ADN-H o estructuras G4, entre otros.
Las regiones del genoma con conformaciones alternativas a la doble hélice B intervienen en diferentes funciones de la célula: regulan la expresión génica, actúan como sitios de unión a proteínas, participan en el mantenimiento de los telómeros y en el control de la metilación. Además, también se han relacionado con diferentes enfermedades, aunque los mecanismos por los que estas estructuras pueden influir en el desarrollo de un proceso patológico no se conocen en detalle.
Estudios previos del equipo de investigación de la Universidad del Estado de Pensilvania habían revelado que, en sistemas artificiales, la maquinaria de replicación del ADN comete un mayor número de errores cuando tiene que copiar ADN con conformaciones alternativas a la doble hélice B. Los investigadores pensaron que esta situación podía deberse a que estas estructuras dificultan la lectura de la secuencia de ADN y se plantearon determinar si ocurría lo mismo en las células.
El equipo comparó la tasa de mutación de las estructuras de ADN en hélice B respecto al resto de conformaciones en dos contextos. Primero consideró la variabilidad dentro de la propia especie humana, la variación más reciente, a través del análisis de polimorfismos de un único nucleótido o regiones variables de mayor tamaño. En segundo lugar, como medida de divergencia entre especies comparó los genomas de referencia humano y de orangután.
Los resultados indican que la mayor parte de estructuras alternativas a la doble hélice B presentan una tasa de mutación aumentada. “Cuando miramos en todos los factores conocidos que influyen en la variación regional de las tasas de mutación a lo largo del genoma el ADN no B es el mayor contribuyente”, destaca Francesca Chiaromonte, profesora de Estadística para las Ciencias de la Vida en la Universidad del Estado de Pensilvania y codirectora del trabajo. “Hemos estado estudiando la variación regional en las tasas de mutación durante mucho tiempo desde diferentes ángulos. El hecho de que el ADN no B contribuye tanto en esta variación es un descubrimiento importante”.
Los investigadores indican que los datos obtenidos son relevantes tanto a nivel médico como evolutivo.
A nivel médico la diferencia de tasa de mutación entre las diferentes conformaciones del ADN proporciona una conexión física a la influencia de diferentes regiones del genoma con la aparición de ciertas enfermedades. En este sentido, los autores del trabajo señalan que “estudios futuros deberían considerar el potencial de un locus para formar ADN no B cuando evalúan variantes genéticas candidatas para enfermedades genéticas humanas”.
Por otra parte, a nivel evolutivo, los resultados presentan a las conformaciones de ADN alternativas a la hélice B y su tasa de mutación elevada como fuentes de variación genética, condición necesaria para la evolución y adaptación de las especies. “Habitualmente se considera que las mutaciones ocurren de forma tan poco frecuente que, cuando se ve la misma mutación en diferentes individuos, se asume que esos individuos compartieron un ancestro que pasó la mutación a ambos”, señala Kateryna Makova, profesora de la Universidad del Estado de Pensilvania y codirectora del trabajo. “Sin embargo, es posible que la tasa de mutación sea tan elevada en algunas de estas regiones de ADN B que la misma mutación pueda ocurrir de forma independiente en diferentes individuos. Si esto es cierto podría cambiar la forma en la que pensamos sobre evolución”.
Artículo científico: Guiblet WM, et al. Non-B DNA: a major contributor to small- and large-scale variation in nucleotide substitution frequencies across the genome.Nucleic Acids Research. 2021. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1269
Fuente: Unusual DNA folding increases the rates of mutations. https://science.psu.edu/news/Makova2-2021
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