El genoma humano sigue revelando sus secretos gracias a los avances en técnicas de secuenciación. Ahora, un equipo liderado por Santiago Ramón-Maiques, investigador del área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER) y del Instituto de Biomedicina de Valencia - CSIC, ha logrado un importante avance en el diagnóstico de la deficiencia de la proteína CAD, una devastadora encefalopatía epiléptica que afecta a niños en su infancia.
La deficiencia de CAD es especialmente difícil de diagnosticar debido a la similitud de sus síntomas con otras patologías, como la epilepsia, el retraso en el desarrollo y la anemia. Para su identificación, la secuenciación genómica es esencial, pero el desafío persiste en comprender cómo las variaciones genéticas afectan la función de la proteína. Aquí es donde entra en juego este innovador estudio publicado en la revista JIMD, que ofrece nuevas perspectivas esperanzadoras.
El grupo de Ramón-Maiques, en colaboración con los doctores Hudson H. Freeze (La Jolla, California) y Saskia B. Wortmann (Salzsburg, Austria), pioneros en la identificación de pacientes con esta enfermedad, ha demostrado cómo el análisis funcional y estructural de la proteína CAD puede mejorar la precisión en la clasificación de las variantes genéticas de significado incierto (VUS). La enfermedad, que puede ser mortal si no se trata a tiempo, ha sido objeto de estudio durante más de 5 años por estos científicos.
Uno de los principales logros del estudio es el desarrollo de un ensayo de complementación celular que ha permitido identificar 11 nuevas variantes patogénicas en 15 pacientes sospechosos de tener la enfermedad. Además, se ha confirmado la patogenicidad de otras variantes previamente descritas. El análisis de un total de 60 variantes contribuyó al diagnóstico de la mayoría de los 50 pacientes con deficiencia de CAD conocidos en todo el mundo, aunque los investigadores creen que la enfermedad está fuertemente infradiagnosticada.
El estudio también destaca que los métodos computacionales no son suficientemente fiables para predecir las variantes patogénicas de CAD, dada la complejidad de la proteína y nuestra limitada comprensión de su funcionamiento y estructura. Francisco del Caño-Ochoa, primer firmante del artículo, explica que “CAD desempeña un papel crucial en la síntesis de nucleótidos de pirimidina, y su defecto puede causar la muerte.La buena noticia es que podemos ayudar a identificar a los pacientes con esta enfermedad y darles un suplemento dietético de pirimidinas, que provoca el cese inmediato de las convulsiones y la desaparición de síntomas en pocas semanas”.
Los investigadores también realizaron un análisis funcional más profundo de las variantes patogénicas, enfocándose en el dominio dihidroorotasa (DHO) de la proteína CAD. A través de análisis estructurales a resolución atómica, ensayos funcionales y simulaciones de dinámica molecular, el equipo logró una comprensión detallada de cómo estas variantes afectan la actividad, estabilidad y oligomerización del dominio DHO.
Santiago Ramón-Maiques destaca su satisfacción por los resultados del estudio: "Es una proteína terriblemente compleja a la que hemos dedicado 10 años de investigación. Queremos entender cómo funciona y por qué estos pequeños cambios provocan que deje de hacerlo correctamente en los pacientes".
Este estudio pionero no solo avanza en la comprensión de la deficiencia de la proteína CAD, sino que también demuestra la relevancia de la colaboración entre la investigación básica y la medicina para mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades genéticas. Como menciona el Dr. Ramón-Maiques, “este trabajo da una nueva perspectiva a la labor que realizamos y plantea un futuro donde la identificación temprana de riesgos genéticos podría prevenir el desarrollo de enfermedades”.
Imagen: Santiago Ramón-Maiques
Referencia del artículo: Beyond genetics: Deciphering the impact of missense variants in CAD deficiency
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12667
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