El equipo internacional de investigadores liderado por Chiara Zurzolo, de la Unidad de Tráfico y Patogénesis de Membranas del Institut Pasteur, en colaboración con el grupo de Células Madre y Neurodegeneración del IDIBELL y la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, ha arrojado luz sobre los mecanismos que permiten que la enfermedad de Parkinson se propague en el cerebro. El trabajo, publicado recientemente en Nature Communications, abre nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a frenar la propagación de la patología.
El estudio se centra en las sinucleinopatías, incluido el Parkinson, un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína (α-Syn) en el cerebro. Estas acumulaciones forman agregados tóxicos que dañan las neuronas y contribuyen al deterioro progresivo del sistema nervioso.
Nanotubos: puentes de comunicación entre células cerebrales
Los investigadores han profundizado en el papel de los llamados nanotubos de túnel (TNTs), estructuras membranosas que conectan las células entre sí y permiten el intercambio de material celular.
Estas estructuras fueron identificadas por primera vez por el equipo del Institut Pasteur en 2009 como vías para la propagación de proteínas patógenas. En 2023, los mismos investigadores demostraron además que las TNT permiten la transferencia de agregados tóxicos de α-sinucleína desde las neuronas enfermas a las microglías, las células inmunitarias del cerebro, revelando una vía de comunicación directa entre estas poblaciones celulares. Aunque esto identificó una conexión funcional entre neuronas y microglías, los mecanismos moleculares que impulsan esta comunicación seguían siendo desconocidos.
El papel clave de las mitocondrias y la inmunidad innata
El nuevo estudio publicado recientemente en Nature Communications ofrece una respuesta. Según el estudio, los agregados de α-Syn dañan las mitocondrias, la «central eléctrica» de la célula. Este daño provoca la liberación de ADN mitocondrial dentro de la célula, lo que activa una vía inmunitaria innata de defensa conocida como la vía cGAS–STING.
Esta vía actúa como un desencadenante principal para la formación de nanotubos. Remodela el citoesqueleto de actina —el andamiaje interno que controla la forma celular y la dinámica de la membrana— promoviendo así la formación de nanotubos tunelados, que actúan como canales de comunicación entre células.
A través de estas conexiones, las neuronas pueden transferir agregados proteicos tóxicos a la microglía, contribuyendo potencialmente a la propagación de la patología. Los científicos también demostraron que las neuronas dañadas transfieren mitocondrias disfuncionales a las microglías, donde son eliminadas. Aunque este proceso puede representar inicialmente una respuesta protectora, también desencadena reacciones inflamatorias en la microglía que podrían contribuir a la progresión de la enfermedad.
Factores que causan enfermedades, no solo síntomas
Estos hallazgos cambian nuestra comprensión de la enfermedad de Parkinson, sugiriendo que el daño mitocondrial y la inflamación no son solo consecuencias de la enfermedad, sino que pueden contribuir activamente a su progresión.
Además, los nanotubos de membrana también emergen como actores centrales en esta comunicación celular. Aunque pueden contribuir a la eliminación de componentes celulares dañados, también pueden favorecer la propagación de agregados tóxicos y señales inflamatorias en el cerebro. Desarrollar una mejor comprensión de estos mecanismos y aprender a modularlos podría allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas que ralenticen la progresión de las sinucleinopatías.
Imagen: Equipo de la Unidad de Tráfico y Patogénesis de Membranas del Instituto Pasteur
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