La investigación médica está permitiendo en los últimos años entender mejor los diferentes subtipos que existen dentro del cáncer. Esto resulta de gran importancia a la hora de seleccionar los tratamientos más adecuados y eficaces en cada caso. Una de estas subpoblaciones es la de tumores con deficiencias en la reparación del ADN mediante recombinación homóloga (HRR), que incluye aquellos cánceres de mama con mutaciones germinales en los genes BRCA1/2 (tumores BRCA). En estos últimos se ha comprobado que los inhibidores de la enzima PARP (PARPi), involucrada en otras vías de reparación del ADN, son eficaces en esta población.
Ahora, un trabajo de investigación publicado en la revista EMBO Molecular Medicine y realizado por Marta Castroviejo-Bermejo, estudiante de doctorado en el Grupo de Terapéutica Experimental del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que dirige la Dra. Violeta Serra, y en el que también ha participado la Dra. Judith Balmaña, del Grupo de Alto Riesgo y Prevención del Cáncer del VHIO, ha servido para confirmar la utilidad de un ensayo de detección de la proteína RAD51 para determinar qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia con inhibidores de PARP más allá de la población BRCA.
Esta investigación sigue en la línea del trabajo realizado en el VHIO para investigar mecanismos de resistencia de los PARPi. Con anterioridad, la Dra. Cristina Cruz, previamente oncóloga traslacional del VHIO, ya había demostrado la eficacia de RAD51 como biomarcador para detectar estas resistencias en pacientes con tumores BRCA. Ahora la investigación de Marta Castroviejo-Bermejo ha profundizado y demostrado cómo otros tumores sin mutaciones en los genes BRCA1/2 pueden beneficiarse del tratamiento con PARPi al ser deficientes en HRR por otros mecanismos.
“Esto permitirá ampliar el tratamiento con PARPi a otros pacientes y no solo a los que padecen un cáncer de mama con mutaciones BRCA. El biomarcador RAD51 ha demostrado una gran robustez para seleccionar tumores sensibles a esta terapia en dos sentidos: primero, en el trabajo previo de la Dra. Cruz se demostró su utilidad para identificar pacientes resistentes dentro de la población BRCA; y segundo, con este nuevo trabajo, el biomarcador demuestra su posible uso para ampliar los horizontes de la terapia con PARPi a otras poblaciones”, explicó Marta Castroviejo-Bermejo. “También es de destacar que este biomarcador funciona en muestras diagnósticas de pacientes y se trata de una técnica sencilla, lo que lo hace de fácil implementación en la práctica clínica”.
Descartando otros mecanismos
En este trabajo de investigación se evaluó la actividad del PARPi olaparib en PDXs (modelos de xenoimplantes de tumores derivados de pacientes) procedentes de pacientes con cáncer de mama sin mutación BRCA. En estos modelos se identificaron mecanismos de sensibilidad a la terapia que incluyen silenciamiento epigenético de BRCA1 y mutaciones en otros genes relacionados con la reparación del ADN. Además, se demostró el ensayo por inmunofluorescencia de detección de focos nucleares de la proteína RAD51 como biomarcador de respuesta a PARPi.
Este trabajo analizó varios eventos relacionados con HRR y su capacidad como biomarcador. Así, además de analizar la formación de focos RAD51 también se tuvieron en cuenta alteraciones en otros genes relacionados con HRR, la metilación del promotor BRCA1, su expresión y la capacidad de formación de focos nucleares de BRCA1. Fue el biomarcador RAD51 el que mostró una mayor capacidad discriminativa para predecir la respuesta a los PARPi con una gran especificidad y sensibilidad. El ensayo de RAD51 se validó en una serie independiente de PDXs demostrando su robustez y mejorando los resultados obtenidos mediante el test genómico HRD. Finalmente, se comprobó la funcionalidad del test en muestras clínicas de rutina. “En una pequeña cohorte de muestras de tumores procedentes de pacientes con síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, incluyendo cánceres con mutación en PALB2, el ensayo demostró su utilidad clínica en muestras de rutina y clasificó como deficientes en HRR varios tumores, entre ellos todos los relacionados con mutaciones en PALB2”, apuntó también Marta Castroviejo-Bermejo.
A pesar del éxito de la monoterapia con PARPi en cáncer de mama con mutaciones BRCA, todavía existe la necesidad clínica de un biomarcador apropiado de respuesta a los inhibidores de PARP que permita realizar una mejor selección de pacientes y expandir su uso a otras poblaciones deficientes en HRR más allá de las neoplasias malignas relacionadas con mutaciones en BRCA1/2. “En este sentido, RAD51 está mostrándose como un biomarcador robusto y clínicamente factible de la funcionalidad de HRR y su correlación con la respuesta al tratamiento. Aun así, tiene algunas limitaciones, por lo que es necesario continuar investigando. Se necesita trabajo adicional en muestras de pacientes para definir la sensibilidad y la especificidad del ensayo RAD51 como biomarcador en la clínica y conducir a una mejor selección de pacientes para el tratamiento con inhibidores de PARP”, señaló la Dra. Violeta Serra.
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