Terapias de ARN de administración inhalada para enfermedades pulmonares

El cáncer de pulmón es una de las principales causas de mortalidad por cáncer a escala mundial y requiere nuevas estrategias terapéuticas capaces de actuar con precisión a nivel molecular y llegar de forma eficiente al tejido pulmonar. Las terapias basadas en ARN, como el SRN mensajero (mARN) y el ARN de interferencia (siARN), ofrecen un gran potencial para modular la expresión génica, pero su aplicación clínica se ve limitada por barreras biológicas como su inestabilidad, la dificultad de entrada en las células y la baja disponibilidad en los tejidos diana.

La nanomedicina puede dar respuesta a estos retos, pero los sistemas actuales, principalmente basados en nanopartículas lipídicas, presentan limitaciones importantes relacionadas con el tropismo, la capacidad de adaptación y los exigentes requerimientos de almacenaje en cadena de frio. Por tanto, es necesario encontrar nuevos sistemas de administración de las monoterapias y asegurar su biodisponibilidad. En este contexto, y dentro del Grupo de Ingeniería de Materiales GEMAT – NanoTher Nanotherapies Lab de IQS, el Dr. Anotni Torres Coll llevó a cabo su tesis doctoral bajo el título From polymer design to inhalable RNA nanomedicine: poly(β-amino ester) nanoparticles for lung cancer treatment, co-dirigida por la Dra. Cristina Fornaguera Puigvert y por el Dr. Salvador Borrós Gómez.

Su objetivo ha sido desarrollar un sistema de nanomedicina basado en polímeros para la administración inhalada de ARN terapéutico para el cáncer de pulmón, integrando conocimientos de química de polímeros, nanotecnología y tecnología farmacéutica.

Diseño y obtención de nanopartículas funcionales

El primer objetivo de la tesis era establecer un marco de diseño estructura-función para los polímeros de poli(β-aminoester) (pBAEs), partiendo de sistemas previamente desarrollados. Se observó que las estrategias basadas en la combinación de polímeros con funcionalidad complementarias presentan limitaciones, ya que, durante la formación de las nanopartículas, algunas funcionalidades pueden quedar enterradas y perder eficacia. Esta problemática se abordó mediante una aproximación modular basada en química “click”, que permite desacoplar la complejación del ARN de la funcionalización superficial. Esto permitió ajustar propiedades clave como la captación celular, la transfección y la especificidad hacia diferentes poblaciones celulares. La relevancia de este control sobre la presentación superficial se validó en modelos avanzados tridimensionales de pulmón, evidenciando su influencia en el comportamiento biológico de las partículas.

Posteriormente, esta tesis abordó una de las principales barreras para la administración inhalada: la mucosa pulmonar. Mediante técnicas complementarias, se estudiaron las interacciones entre las nanopartículas y la mucosa pulmonar. Los resultados demostraron que las superficies zwitteriónicas permiten reducir la adhesión a la mucosa y mejorar la difusión a través del moco, favoreciendo la llegada de las nanopartículas al epitelio pulmonar.

Desarrollo farmacéutico para la administración inhalada

Finalmente, y en colaboración con el grupo de la Dra. Olivia Merkel de la Ludwig-Maximilians-Universität de Múnich, el Dr. Torres desarrolló una forma farmacéutica inhalable basada en micropartículas con nanopartículas integradas. Mediante la optimización del proceso de secado por atomización (spray-drying) con un diseño de experimentos, se obtuvieron polvos respirables con buenas propiedades aerodinámicas, alta estabilidad y preservación de la funcionalidad del ARN, después del proceso y la reconstrucción.

En conjunto, esta investigación establece una estrategia integrada y traslacional para el desarrollo de nanomedicinas poliméricas para la terapia de ARN en cáncer de pulmón. Al conectar el diseño molecular con la formulación farmacéutica, demuestra la viabilidad de los sistemas basados en pBAE como vectores inhalables, capaces de penetrar el moco y mantener la actividad biológica del ARN. Aunque el trabajo está focalizado en el cáncer de pulmón, la plataforma desarrollada tiene potencial para ser aplicada en otras enfermedades pulmonares que se puedan beneficiar de una administración local de terapias génicas.

Publicaciones relacionadas

A.Torres-Coll et al, Engineering oncogene-targeted anisamide-funcionalitzed pBAE nanoparticles as efficient lung cancer antisense therapies, RSC Adv., 2023, 13, 29986.

A.Torres-Coll et al, Transforming Tumor Cells into Professional Antigen-Presenting Cells Using Poly(β-amino Ester) Nanoparticles to Deliver CD80-encoding mRNA, Nanoscale Horiz., 2026, Advanced article.

Esta tesis de ha realizado en el marco del proyecto europeo Transcan JTC2021 Tumorout project.

También ha recibido ayudas del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII, AC22/00042) y de la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer (FCAECC, TRNSC213882FORN); una ayuda de contrato predoctoral financiada por MCIN/AEI/10.13039/501100011033 (PRE2022-102845, PID2021-125910OB-I00); y ayudas EMBO Scientific Exchange Grant (11111) y COST Short-Term Scientific Mission (CA21154), para las estancias internacionales.