Terapias optogenéticas para restablecer la visión en situaciones patológicas avanzadas de distrofias de retina

Las terapias génicas actualmente en estudio de las distrofias de la retina se administran cuando todavía quedan células fotorreceptoras viables capaces de recuperar las funciones perdidas. Son terapias específicas de gen y en algunos casos de mutación. En estadios avanzados, cuando un número elevado de células fotorreceptores de la retina han degenerado, las posibilidades de éxito de estas terapias son bajas y, por ello, los investigadores exploran metodologías para convertir otros tipos de células de la retina, como las células ganglionares, en células sensibles a la luz. Es lo que se conoce como optogenética.

Dado que sólo el 1% de las células ganglionares de la retina son fotosensibles, la optogenética tiene como objetivo incrementar sustancialmente su número introduciendo mediante un vector de terapia génica el gen de una proteína sensible a la luz. Las proteínas utilizadas generalmente son las canalrodopsinas de un tipo de alga verde (Chlamydomonas). Algunas pueden ser estimuladas por luz azul o luz roja y cuando se activan funcionan como un canal de membrana que se abre y deja pasar iones (generalmente de carga positiva: H⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺). El flujo de iones genera un potencial de acción mediante el cual la señal del estímulo lumínico se transmite al cerebro.

Actualmente existen tres estrategias de terapia optogenética en curso, que se encuentran en fases clínicas iniciales. Ya que las células ganglionares que sintetizan canalrodopsina són menos fotosensibles que los fotorreceptores, la terapia optogenética se complementa, en algunos casos, con un dispositivo médico portátil para los pacientes, una especie gafas que capturan la imagen con una cámara y la transforman en estímulos visuales adecuados para activar las células ganglionares.

La multinacional farmacéutica Allergan, adquirió hace cuatro años la empresa RetroSense, pionera en el desarrollo de una terapia optogenética para la retinosis pigmentaria (RST-001). En la terapia de Allergan el vector que contiene el gen de una canalrodopsina modificada se administra por inyección intravítrea y tiene como diana las células ganglionares. Para analizar la seguridad de esta terapia, en 2016 se inició en los Estados Unidos un primer estudio en humanos en el que han participado 14 pacientes y del que aún no se han publicado los resultados preliminares. Allergan prevé ampliar el estudio a 12 nuevos pacientes para evaluar diferentes dosis de la terapia.

GenSight Biologics, empresa francesa especializada en terapias génicas para enfermedades hereditarias de la retina, ha desarrollado otro tipo de terapia optogenética (GS30), basada en una canalrodopsina modificada, dirigida también a las células ganglionares. Desde el 2018, se evalúa la seguridad y tolerabilidad de esta terapia en un ensayo clínico de fase 1/2 (PIONNER) con pacientes de retinosis pigmentaria en Estados Unidos, Francia y el Reino Unido. En este caso, después de la inyección intravítrea los pacientes deben llevar un dispositivo de estimulación visual optrónica portátil. Hasta ahora, la terapia se ha administrado a 6 pacientes, en los dos grupos de dosis más bajas con buenos resultados de tolerabilidad. GenSight también ha recibido el visto bueno para administrar la terapia a 3 pacientes más, que recibirán la dosis más elevada. Los resultados de este estudio se esperan a mediados de 2021.

Finalmente, la empresa americana Bionic Sight ha iniciado este año un estudio clínico de fase 1/2 de otro tratamiento optogenético para pacientes con retinosis pigmentaria con pérdida avanzada de visión. La empresa Applied Genetic Technologies Corporation (AGTC), especializada en terapia génica, ha diseñado la estrategia optogenética y Bionic Sight, ha desarrollado un dispositivo que captura las imágenes con una cámara y las transforman en impulsos para estimular las células ganglionares, reproduciendo el código que se produce en una visión normal. El pasado mes de junio se administró la terapia al primer paciente de los 20 que se proponen reclutar.

Si se obtienen los resultados positivos esperados, la terapia optogenética se aplicaría para restablecer, aunque fuera parcialmente, la función visual en pacientes en fases avanzadas de distrofias de retina independientemente del gen que causa la patología. Es importante señalar que este tipo de terapia también podría beneficiar a pacientes que mantienen un nivel medio de visión para los que todavía no se ha desarrollado una terapia génica específica para el gen responsable de su patología.