Un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), ha desarrollado una nueva estrategia experimental basada en el uso de la luz para activar una forma fotoactivable de la cloroquina. Este enfoque permite eliminar células tumorales, incluidas las más resistentes, conocidas como células madre tumorales, en modelos de cáncer de mama. Los resultados se publican en la revista ACS Chemical Biology.
"Estas células madre, también llamadas cancer stem cells, constituyen una subpoblación especialmente problemática, ya que son capaces de sobrevivir a los tratamientos convencionales y favorecer la recaída del tumor. El objetivo del trabajo ha sido precisamente encontrar una forma de eliminarlas de manera selectiva”, explica Laia Josa Culleré, autora e investigadora del IQAC-CSIC.
Para ello, el equipo ha empleado un enfoque de fotofarmacología, una disciplina que permite activar fármacos mediante luz en el lugar y momento deseados. En este estudio, los investigadores han modificado químicamente un compuesto conocido, la cloroquina, (un medicamento para tratar la malaria y enfermedades autoinmunitarias, y que inhibe la autofagia, un proceso celular que utilizan los tumores para su desarrollo y supervivencia), para que permanezca inactivo hasta ser activado mediante iluminación.
“Diseñamos moléculas que no tienen efecto en ausencia de luz, pero que, tras ser estimuladas mediante luz, liberan el fármaco activo y ejercen su acción sobre las células tumorales”, cuenta Sofía Alonso-Manresa, investigadora del IQAC-CSIC.
Los experimentos realizados in vitro en modelos celulares de cáncer colorrectal y de cabeza y cuello han demostrado que, tras una iluminación de apenas unos segundos, la molécula activada impide la formación de estructuras tridimensionales conocidas como esferas tumorales, que representan un modelo enriquecido en células madre tumorales.
En ausencia de luz, estas estructuras se forman con normalidad. Además, el estudio muestra que el mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la autofagia, un proceso celular clave para la supervivencia de estas células resistentes.
Validación en modelo animal
Como prueba de concepto, el equipo ha llevado a cabo ensayos de validación en un modelo murino de cáncer de mama. En estos experimentos, la molécula se administró directamente en el tumor y se activó mediante iluminación externa, utilizando unos dispositivos con LEDs que permiten focalizar y dirigir la luz.
Los resultados confirmaron que se produce la activación del compuesto cuando se aplica luz dentro del tumor, pero no a oscuras, lo que refuerza el potencial de esta estrategia para actuar de forma localizada y reducir efectos secundarios en tejidos sanos.
“Las células madre tumorales representan uno de los principales retos en oncología porque son capaces de resistir a los tratamientos convencionales y favorecer la reaparición del tumor. Este trabajo demuestra que la fotofarmacología puede convertirse en una herramienta muy prometedora para atacar específicamente esta población celular de forma localizada y controlada”, destaca Matilde Lleonart, jefa del grupo de Cáncer de Cabeza y Cuello: Investigación Biomédica en Células Madre Tumorales del VHIR.
Hacia terapias más precisas
Aunque el trabajo se encuentra en una fase inicial, los resultados abren la puerta al desarrollo de nuevas terapias más selectivas frente al cáncer. En la actualidad, el equipo de Josa-Culleré trabaja en optimizar las moléculas para que puedan activarse con longitudes de onda más penetrantes, como la luz verde o roja, lo que facilitaría su aplicación en tumores de mayor tamaño y más profundos.
“Este enfoque permite controlar con precisión cuándo y dónde actúa el fármaco, lo que podría suponer una ventaja significativa frente a los tratamientos convencionales”, señala Amadeu Llebaria, responsable del grupo Química Médica y Síntesis del IQAC-CSIC donde se desarrolló la investigación.
La investigación ha sido financiada por proyectos nacionales y europeos orientados al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.
Sofía Alonso-Manresa, Carme Serra, Lourdes Muñoz, Marina Bataller, Yoelsis Garcia-Mayea, Matilde Esther Lleonart Pajarin, Belen Garcia Prats, Sandra Mancilla Zamora, Zamira Vanessa Diaz Riascos, Amadeu Llebaria and Laia Josa-Culleré. Photocaged Chloroquine Derivatives for the Light-Dependent Inhibition of Autophagy in Cancer Stem Cells. ACS Chemical Biology (2026). https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.5c00962
Ana Sotres / IQAC-CSIC Comunicación
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