Caracterización del fenotipo y modo de herencia en pacientes con neuropatía periférica hereditaria asociada a mutaciones en el gen MME

El artículo "Characterising the phenotype and mode of inheritance of patients with inherited peripheral neuropathies carrying MME mutations” publicado en Journal of Medical Genetics, se trata de un estudio multicéntrico donde han participado distintos centros hospitalarios de España incluyendo el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Valdecilla- IDIVAL, en colaboración con los Dres. Vincenzo Lupo y Carmen Espinós (Unidad de Genética y Genómica de Enfermedades Neuromusculares y Neurodegenerativas del Centro de Investigación Príncipe Felipe en Valencia), donde se han llevado a cabo los estudios genéticos, y con los Drs. Marina Frasquet y Teresa Sevilla del Hospital Universitario de La Fe de Valencia, donde se ha recopilado y coordinado la información clínica de los pacientes.

Entre los centros hospitalarios que han participado en este estudio se encuentran el Hospital Universitario de La Fe de Valencia (Drs. M. Frasquet y T. Sevilla) el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela (M.J. Sobrido, T. García y J. Pardo) y el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (J. García). En Cantabria, además del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (con la colaboración de las Dras. Ana Lara Pelayo-Negro y María José Sedano), ha participado el Hospital Sierrallana ( con la colaboración de la Dra. Mercedes Misiego).

Las mutaciones en el gen de la metaloendopeptidasa de membrana (MME) se identificaron inicialmente como causales de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) axonal con herencia autosómica recesiva, pero también de neuropatías de inicio tardío con herencia autosómica dominante. El objetivo de este estudio fue definir el fenotipo y el modo de herencia de nuestros pacientes con variantes genéticas en MME.

El estudio genético se realizó mediante un panel de diseño propio de 119 genes, en 197 casos índices con CMT o neuropatía motora hereditaria distal (NHMd) y 10 probandos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar. Además de los casos índices, se estudiaron otros familiares tanto afectados como sanos. Se identificaron 17 variantes en el gen MME en un total de 20 casos índices, con mutaciones bialélicas en 13 casos provenientes de 9 familias (3 en homocigosis y 6 en heterocigosis compuesta) y se encontraron variantes en heterocigosis en 11 familias. Todos los pacientes con variantes bialélicas tenían un fenotipo similar consistente con neuropatía axonal de inicio tardío. Por otro lado, el fenotipo de los pacientes con mutaciones en heterocigosis fue muy variable [CMT desmielinizante, CMT axonal, NHMd yELA familiar] y las mutaciones no segregaron con la enfermedad.

Las mutaciones en MME que segregaban con un patrón autosómico recesivo se asocian con un fenotipo CMT2 de inicio tardío, sin embargo, no se pudo demostrar que las variantes en heterocigosis cosegregen con la neuropatía. Nuestros datos subrayan la importancia de establecer un diagnóstico genético preciso. Debido a la heterogeneidad genética de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es fundamental realizar estudios como el presente para poder definir con precisión la base genética y su correlación con el fenotipo clínico, de cara al consejo genético y una mejor planificación familiar, y en vistas a un potencial futuro tratamiento.

Ref. “Characterising the phenotype and mode of inheritance of patients with inherited peripheral neuropathies carrying MME mutations”. Autores: Vincenzo Lupo, Marina Frasquet, Ana Sánchez-Monteagudo, Ana Lara Pelayo-Negro, Tania García-Sobrino, María José Sedano, Julio Pardo, Mercedes Misiego, Jorge García-García, María Jesús Sobrido, María Dolores Martínez-Rubio, María José Chumillas, Juan Jesús Vílchez, Juan Francisco Vázquez-Costa, Carmen Espinós, Teresa Sevilla. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105650