El cáncer gástrico es el crecimiento incontrolado de las células del estómago considerándose la mayor causa de mortalidad por cáncer en el mundo. Dentro de los subtipos el más prevalente es el adenocarcinoma. En este tipo de cáncer se describen cuatro etapas: gastritis (infección por Helycobacter pylori), IM (metaplasia inicial), displasia y cáncer gástrico, propiamente dicho. La IM es el reemplazamiento de la mucosa gástrica por células que se asemejan a las del epitelio intestinal. Helicobacter pylori en muchos de los casos es esencial para la patología, causando inflamación, disrupción de las células del epitelio gástrico y una aberrante metilación del DNA.

En un reciente trabajo, investigadores de la Universidad de Singapur han analizado con precisión el panorama molecular de IM para identificar las características moleculares asociadas con la progresión del cáncer gástrico y la regresión de la metaplasia intestinal. Para ello han planteado un estudio multicéntrico, longitudinal de cohortes, con un total de 2.980 participantes de origen chino de 50 años o mayores.

El equipo ha encontrado que TP53 y ARID1A son dos de los genes más mutados en cáncer gástrico (22-47 %), pero no en IM, el gen que se encuentra más mutado en estos casos es el FBXW7, este gen codifica para una ubiquitin-ligasa responsable de c-MYC y de la degradación de la ciclina E1, así como en algunos casos actúa como gen supresor de tumores.

En la investigación se utiliza TelSeq como herramienta para estimar la longitud de los telómeros. Los resultados muestran que los pacientes con IM presentan telómeros más cortos comparados con los pacientes sanos, aunque en los pacientes con cáncer gástrico no se han observado diferencias. Por esto se concluye que hay una restauración de la longitud telomérica desde la metaplasia intestinal al cáncer gástrico.

Para caracterizar las anomalías epigenéticas se utilizó Illumina methylation 450k arrays. Los grupos de metilación altos e intermedios están presentes en las regiones del estomágo correspondientes al antro, mientras que el grupo de baja metilación era predominantemente frecuente en cuerpo y cardias.

Los investigadores proponen que la infección del epitelio gástrico por Helycobacter pylori causa una serie de mutaciones en la metilación del ADN que contribuyen al desarrollo de IM. También se ha observado que los pacientes con metaplasia intestinal presentan “erosión en los telómeros”.

El equipo sugiere también que la transición a cáncer gástrico probablemente requiera mutaciones adicionales en los genes clave supresores de tumores como son TP53 y ARID1A, así como una restauración de los telómeros o hipometilación del ADN intragénico que mejore la inestabilidad genómica.

La observación de un aumento de la metilación en algunos casos de metaplasias intestinales, podría ser utilizada en el desarrollo de terapias quimiopreventivas, utilizando agentes químicos desmetilantes como son la 5-azacitidina and decitabina.

Estos hallazgos ayudan a entender por qué algunas personas tienen un mayor riesgo de progresión al cáncer de estómago, e identifican a aquellos que puedan beneficiarse de un seguimiento más continuo para prevenir el cáncer o detectarlo antes con el fin de que puedan curarse.

Referencia: Huang, et al. Genomic and Epigenomic Profiling of High-Risk Intestinal Metaplasia Reveals Molecular Determinants of Progression of Progression to Gastric Cancer.2018, Cancer Cell 33, 137-150. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.018

Imagen: Investigadores de la Universidad de Singapur han analizado con precisión el panorama molecular de IM para identificar las características moleculares asociadas con la progresión del cáncer gástrico y la regresión de la metaplasia intestinal. Imagen: Allison Kudla and Ryo Sakai, Institute for Systems Biology (Instituto Nacional de Salud, EEUU, http://www.genome.org)

Regina Mengual

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