Describen una nueva función de DGKζ en la activación de los linfocitos B frente a patógenos

Un nuevo estudio liderado por un equipo del Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC) en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital la Princesa (IIS-La Princesa), identifica a la proteína diacilglicerol quinasa ζ (DGKζ) como una pieza esencial en la activación de los linfocitos B durante la respuesta inmune.

El trabajo, publicado en la revista Science Signaling, revela que DGKζ responde al receptor CD40 y es un intermediario indispensable para mantener la cascada de señales en los linfocitos B que desencadenan su activación, proliferación y diferenciación en células productoras de anticuerpos.

Los linfocitos B son células del sistema inmunitario responsables de producir anticuerpos frente a patógenos. Para activarse plenamente, no basta con que reconozcan al agente invasor: necesitan además recibir una señal de confirmación por parte de los linfocitos T colaboradores foliculares (células T CD4⁺). Este intercambio de señales ocurre en una estructura especializada conocida como sinapsis inmune, donde el receptor CD40 del linfocito B recibe el estímulo que pone en marcha su activación. Una vez activado a través de CD40, el linfocito B puede convertirse en una célula plasmática —una fábrica de anticuerpos específicos frente al patógeno— o en una célula de memoria, que permanece en el organismo para responder de forma rápida ante una segunda exposición al mismo agente

Una proteína que coordina la maquinaria de activación

La investigación, liderada por Yolanda R. Carrasco, investigadora del CSIC en el CNB-CSIC, describe por primera vez que DGKζ actúa bajo la señal de CD40 en los linfocitos B. ”Cuando CD40 recibe la señal del linfocito T, activa distintas rutas de señalización intracelular; una de ellas conduce a la activación de DGKζ. Esta proteína, a su vez, promueve la activación de un complejo molecular (llamado mTORC1), que funciona como el principal regulador del crecimiento y la proliferación celular y que es imprescindible para que el linfocito B pueda expandirse y diferenciarse correctamente.” explica Carrasco.

“Tras la estimulación por CD40, DGKζ coordina el desplazamiento de orgánulos internos —entre ellos los lisosomas y las mitocondrias— hacia el punto de contacto entre ambos linfocitos. Este reposicionamiento es necesario para que mTORC1 sea reclutado a la superficie lisosomal, donde se activa” comenta Adrian Fernández-Rego, uno de las primeros autores del trabajo junto a Ana Fernández-Barrecheguren en el CNB-CSIC

Una comunicación deficiente con consecuencias sobre la inmunidad

Para estudiar las consecuencias de la ausencia de DGKζ, el equipo trabajó tanto con linfocitos B primarios de ratones como con modelos animales in vivo. En ambos casos, los resultados muestran que, cuando DGKζ no está presente en los linfocitos B, la arquitectura de la sinapsis inmune resulta imperfecta: el linfocito B no recibe bien las señales de activación, no prolifera correctamente y no completa su proceso de diferenciación.

“A nivel molecular, los linfocitos B deficientes en DGKζ presentan alteraciones en diferentes procesos celulares, desde la síntesis de proteínas, a cambios en la expresión de factores de transcripción lo que determina el destino celular del linfocito B”, detalla Fernández-Barrecheguren. Para compensar el déficit energético derivado de la reducción en la actividad de mTORC1, estas células potencian su función mitocondrial, aunque sin lograr revertir los defectos en la respuesta inmune.

Reducción en la cantidad de células plasmáticas y memoria inmunológica

Los experimentos en ratones confirman el impacto de la ausencia de DGKζ sobre la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B deficientes en esta proteína generan la mitad de las células plasmáticas de larga vida que migran a la médula ósea en comparación con los linfocitos B normales. Asimismo, se observa una reducción en la generación de células B de memoria efectoras.

Una diana con potencial terapéutico

Por primera vez, se ha detectado que DGKζ responde a la señalización de CD40. Más allá de su relevancia para comprender los mecanismos de la respuesta inmune adaptativa, los resultados abren posibles vías de exploración terapéutica. Dado que CD40 tiene un papel central en distintas enfermedades relacionadas con los linfocitos B, la modulación farmacológica de DGKζ podría ser relevante en enfermedades autoinmunes donde existen problemas relacionados con la activación y diferenciación de linfocitos B como la artritis reumatoide, el lupus o la esclerosis múltiple. Asimismo, dado que estas funciones se realizan principalmente en el centro germinal, que es también el origen de los linfomas de tipo B, los investigadores consideran que puede ser atractivo explorar esta diana terapéutica en modelos de linfoma.

CNB-CSIC Comunicación

Referencia científica: Fernández-Barrecheguren A, Fernández-Rego A, Fuentes-Cantos L, Pons T, Estrada BS, Iborra-Pernichi M, Velasco de la Esperanza M, Ebrahimi T, Sagrega-Aparisi A, Cogliati S, Martínez-Martín N, Jiménez-Saiz R, Carrasco YR.

Imagen: Imágenes de microscopía óptica donde se observa (en verde) la locación del citoesqueleto de tubulina en un linfocito B estándar (izquierda) o en un linfocito B deficiente en DGKζ (derecha). Mientras que un linfocito B estándar transporta el MTOC hacia la zona de unión a un linfocito T (sinapsis inmune), un linfocito B deficiente, pierde la capacidad de dirigirse a la zona de interacción y no se produce la sinapsis inmune eficientemente. Adrián Fernández-Rego, CNB-CSIC.