Un año más se celebra en Chicago, Estados Unidos, una nueva edición del congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO). Se trata de una de las citas oncológicas internacionales más importantes en lo que se refiere a la práctica clínica del cáncer y en donde investigadores de todo el mundo presentan los últimos avances en el tratamiento de esta enfermedad. El congreso tiene lugar entre los días 31 de mayo y 4 de junio, y varios investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han presentado en él los estudios que han liderado o en los que ha participado en colaboración, como ejemplo de la investigación de excelencia y de trascendencia clínica e internacional que el VHIO desarrolla. Así pues, ASCO destaca en el programa las aportaciones del Dr. Josep Tabernero, director del VHIO, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y presidente de ESMO (European Society of Medical Oncology), y de la Dra. Teresa Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO.

Se han presentado hoy, los resultados de estudios que avanzan en el tratamiento del cáncer gastrointestinal desde diferentes perspectivas y que suponen un cambio en los estándares de tratamiento actuales y en los cuáles ambos han participado. Así, el Dr. Josep Tabernero, como primer autor, ha explicado los resultados de pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína de superficie PD-1 como ejemplo de tratamiento de inmunoterapia, en una presentación oral en el congreso. Y por su parte, la Dra. Teresa Macarulla ha formado parte del estudio que ha demostrado como olaparib, un inhibidor de las proteínas PARP, puede ser útil como tratamiento de mantenimiento en pacientes de cáncer de páncreas metastásico con una mutación de la línea germinal en BRCA, y la presentación, en una de las sesiones plenarias del congreso, ha coincidido con la publicación del trabajo en la revista New England Journal of Medicine.

ESTUDIO POLO: Avanzando en la medicina personalizada del cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es un tumor que en la actualidad sigue teniendo un pronóstico pobre, con una tasa de supervivencia a los cinco años menor del 10%. La falta de mejoría en la supervivencia y el aumento en su incidencia en los últimos años han hecho que las predicciones sitúen el cáncer de páncreas como responsable de la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos en el año 2030. En Europa se espera que ya a partir del 2018 haya más muertes por cáncer de páncreas que por cáncer de mama.

A pesar de los esfuerzos dedicados a la investigación en el cáncer de páncreas, existen pocos tratamientos activos para tratar a los enfermos, y hasta el momento ninguno disponía de un biomarcador que nos indicara la población que más se podía beneficiar de cada uno de los tratamientos.

El VHIO ha participado activamente en el estudio POLO, el primer ensayo de fase III (multicéntrico, internacional y previo a registro del fármaco) para evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con inhibidor de PARP en pacientes afectados de cáncer de páncreas avanzado y portadores de la mutación germinal en BRCA. Se trata del primer estudio con resultados positivos guiado por biomarcadores en cáncer de páncreas, lo que supone la primera alternativa personalizada de tratamiento para un subgrupo de pacientes con tumores de páncreas para poder “descansar” del tratamiento quimioterápico, y cambiará los estándares de tratamiento existentes hasta el momento, de ello que se publique, además coincidiendo con la plenaria del congreso, en el New England Journal Of Medicine.

El estudio POLO evalúa la eficacia del tratamiento de mantenimiento con olaparib en pacientes con cáncer de páncreas con una mutación de línea germinal en el gen de BRCA, en vista de que estudios anteriores habían demostrado una respuesta a este inhibidor de PARP por parte de este grupo de pacientes y que existe ya este tratamiento para cáncer de ovario. “Estamos ante la primera opción de tratamiento dirigido para cáncer de páncreas”, afirma la Dra. Teresa Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, y quien ha liderado el equipo del VHIO y ha reclutado pacientes de forma activa en este ensayo. “Aproximadamente entre un 6-8% de los pacientes con cáncer de páncreas son portadores de esta mutación y se pueden beneficiar de este tratamiento”, expone la Dra. Teresa Macarulla. Además, hay que seguir trabajando para ampliar el grupo de pacientes que se puedan beneficiar del olaparib, más allá de las mutaciones de BRCA1 y 2.

Este ensayo internacional, aleatorizado y de doble ciego, cuyo primer autor ha sido el Dr. Hedy L. Kindler, de la Universidad de Chicago, y coordinado por la Dra. Talia Golan, del Instituto Oncológico del Centro Médico Sheba de Tel-Hashomer, de la Universidad de Tel Aviv, Israel, se realizó con pacientes con una mutación de la línea germinal BRCA y con cáncer de páncreas metastásico que habían recibido un tratamiento de quimioterapia basada en platino como primera línea y que no mostraban progresión de la enfermedad tras un mínimo de 16 semanas de tratamiento. Los resultados de la investigación demostraron que el tratamiento con olaparib proporcionó una mejoría estadísticamente significativa en la progresión de la enfermedad respecto al placebo. Estos resultados ofrecen una nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes con cáncer de páncreas.

Los inhibidores de PARP, una oportunidad para las pacientes con mutaciones BRCA

Los genes BRCA1 y BRCA2 se encargan de codificar dos proteínas esenciales para la reparación del ADN. Cuando estos genes sufren una mutación, se produce una inestabilidad genética y se incrementa el riesgo de padecer un cáncer de ovario o de mama a edades tempranas, debido, precisamente, a la dificultad de reparación de daños en el ADN.

Los inhibidores de PARP (poli ADP ribosa polimerasa) son un tipo de terapia que va orientada a impedir la acción de un enzima (PARP) que repara el ADN. Impedir esta acción en células tumorales causa la muerte de estas células y no de las sanas, y de ahí el efecto de estos inhibidores de PARP como terapia dirigida. Olaparib fue el primer inhibidor de PARP y el primer tratamiento dirigido para aprovechar las deficiencias de la vía de respuesta al daño del ADN (DDR), como las mutaciones BRCA, y eliminar de manera selectiva las células cancerosas. Los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por olaparib puede suponer la inhibición de la actividad enzimática de PARP y el aumento de la formación de complejos de ADN-PARP, de lo que resulta un daño en el ADN y la muerte de las células tumorales.

Inmunoterapia: pembrolizumab apunta a nuevas aplicaciones

La inmunoterapia es sin duda uno de los campos más prometedores en los últimos años para el tratamiento del cáncer. Poco a poco los resultados van llegando y demostrando su eficacia. Así es en el caso de pembrolizumab. Este anticuerpo monoclonal ya había demostrado su eficacia en combinación con quimioterapia en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, pero ahora se están explorando nuevas aplicaciones.

El Dr. Josep Tabernero es el primer autor del estudio de fase III Keynote-062, que se presenta en una comunicación oral en esta edición de ASCO, y que ha servido para ver la eficacia de pembrolizumab en primera línea cuando se combina con quimioterapia en pacientes con un adenocarcinoma de unión gástrica o gastroesofágica avanzado como primera línea de tratamiento y su eficacia como agente único.

Primero el estudio quiere demostrar la eficacia de pembrolizumab añadido a quimioterapia convencional en primera línea de tratamiento en pacientes con estos tumores, y en segundo lugar, el estudio ha analizado cómo responden estos pacientes al tratamiento de pembrolizumab como agente único. Para ello se contó con la participación de 763 pacientes, a quienes se dividió en tres grupos. Uno de ellos recibía quimioterapia exclusivamente, otro grupo recibía el tratamiento de pembrolizumab y un tercer grupo un tratamiento combinado. Estos pacientes recibieron tratamiento mínimo de once meses de media. “El estudio ha demostrado que pembrolizumab en combinación con quimioterapia convencional no añade beneficio respecto a los resultados que ofrece la quimioterapia sin pembrolizumab. No empeora resultados en ningún caso, pero no añade un beneficio”, concluye el Dr. Josep Tabernero, que además también dirige el Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, y sigue: “En cambio, los resultados de pembrolizumab como tratamiento único en estos tumores gástricos substituyendo a la quimioterapia, sí demuestran un beneficio superior a la quimioterapia y a la combinación de ambos en aquellos pacientes que tienen un índice de alta expresión de PDL1, con un índice CPS mayor a 10”.

Como terapia de primera línea para cáncer gástrico avanzado, pembrolizumab no fue inferior en sus resultados a la quimioterapia en lo que respecta a la supervivencia general de pacientes que tienen un índice CPS próximo a 1, con una expresión reducida de PDL1, mientras que en aquellos con una mayor expresión (mayor a 10) se mostró una mejor clínica significativa en esta supervivencia. También el estudio ha servido para comprobar que el perfil de seguridad del anticuerpo monoclonal es más favorable que el de la quimioterapia, con menos efectos secundarios en los que tienen una alta expresión de PDL1. “De esta manera, confiamos que el tratamiento inmunoterápico únicamente con pembrolizumab en esta población de pacientes pueda ser considerado en primera línea de tratamiento en pacientes con tumores gástricos”, afirma el Dr. Tabernero.

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