Un trabajo del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), con sede en el Parque Científico de Barcelona, describe cómo actúa el receptor TNFR Wengen y su papel en el desarrollo de las células terminales del sistema traqueal. Conocer sus mecanismos básicos de acción es clave para comprender mejor el desarrollo normal y patológico de nuestro organismo. Los resultados del trabajo, publicado en Nature Communications, abren nuevas líneas de investigación para el tratamiento de múltiples enfermedades respiratorias.

En la membrana e la célula existen receptores que reciben señales de su entorno, señales que les llegan a través moléculas muy específicas (ligandos), lo que desencadena una cascada de señalización intracelular que regula eventos diversos: desde la migración de la célula, hasta su desarrollo y diferenciación, o una respuesta inmunitaria, por ejemplo.

La actividad de los receptores regula muchos procesos del desarrollo y de la autorregulación del organismo. Conocer cómo se activan los receptores ha permitido comprender aspectos de la biología del desarrollo, así como identificar dianas terapéuticas. “La activación del receptor tiene que estar controlada de forma extremadamente precisa para desencadenar la respuesta adecuada en el lugar y en el momento preciso”, explica Marta Llimargas, que dirige el laboratorio de Mecanismos de morfogénesis y organogénesis en el IBMB-CSIC.

En principio, está generalmente aceptado que los receptores se encuentran siempre en la membrana de la célula y que actúan todos de una forma similar… Pero, ¿Podría un receptor actuar de forma diferente? ¿Podría no estar en la membrana celular?

Esto es lo que revela un trabajo de Llimargas y su grupo. El equipo ha identificado un mecanismo de actividad no convencional en un receptor de la familia TNF (Tumor Necrosis Factor), que interviene en la formación del sistema traqueal de la mosca Drosophila melanogaster. El receptor no se encuentra en la membrana de la célula, sino que se internaliza en la célula, “algo que parece ser esencial para su actividad”, apuntan los científicos en el trabajo.

Los investigadores han visto que este receptor concreto, el TNFR Wengen, no actúa de forma convencional uniéndose a su ligando y desencadenando una cascada de señalización convencional, sino que forma un complejo y regula directamente la actividad de otro receptor, el FGFR-Breathless. “FGFR-Breathless y TNFR Wengen se localizan ambos en vesículas intracelulares y forman un complejo”, subraya la investigadora.

Se sabía previamente que FGFR-Breathless es esencial para el desarrollo de la tráquea, y que regula diferentes etapas, incluyendo la diferenciación celular. El receptor FGFR-Breathless se localiza en vesículas pero también en la membrana celular, donde recibe su ligando y transduce su señal a través de su vía de señalización convencional. Pero no se sabía nada sobre el papel de TNFR Wengen en desarrollo traqueal, según destaca Llimargas.

Los investigadores demuestran en este trabajo que ambos receptores son necesarios para el mismo proceso: la diferenciación de las células terminales del sistema traqueal, las células que extienden ramas terminales finas responsables del intercambio gaseoso una vez que la red traqueal se vuelve funcional.

Izquierda: Células terminales (con su núcleo marcado en azul) que acumulan el receptor FGFR-Breathless en la membrana, marcando la morfología de la célula, y en vesículas intracelulares. El receptor TNFR Wengen (en rojo) se acumula en vesículas intracelulares. FGFR-Breathless y TNFR Wengen colocalizan en muchas vesículas intracelulares en las células terminales (amarillo). Derecha: Visión general del sistema traqueal en desarrollo en rojo. El receptor TNFR Wengen (en verde) se detecta en vesículas intracelulares en el sistema traqueal y en células de otros tejidos. Imagen: IBMB-CSIC.

Artículo de referencia: Letizia, A., Espinàs, M.L., Giannios, P. et al. The TNFR Wengen regulates the FGF pathway by an unconventional mechanism. Nat Commun14, 5874 (2023).DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-41549-3

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