La secuencia del genoma humano está casi completa. El consorcio Telomer-2-Telomer (T2T) ha conseguido secuenciar de arriba a abajo 23 cromosomas humanos y ha obtenido la secuencia más completa de un genoma humano hasta la fecha. Los investigadores han reconstruido 3050 millones de pares de bases de la secuencia de un genoma humano, completando hasta un 8% de información que faltaba en el genoma humano de referencia.

El final de la cuenta atrás hacia la obtención de la secuencia completa del genoma humano comenzó en 2001 con la publicación del primer borrador del genoma humano. Dos años después se publicaba una versión mejorada y más precisa, considerada hasta ahora como el genoma humano de referencia. Esta versión, que ha sido actualizada en varias ocasiones, ha sido clave para estudiar los mecanismos biológicos que intervienen en las células y tejidos humanos e identificar las causas de múltiples enfermedades. Sin embargo, no está completa.

Algunas regiones del genoma, especialmente aquellas repetitivas que se encuentran en los extremos de los cromosomas o en las regiones centroméricas, son especialmente difíciles de secuenciar y las técnicas de secuenciación utilizadas, que dependen de la reconstrucción de la secuencia a partir de múltiples fragmentos, no permitían resolver, con la suficiente resolución, la secuencia de nucleótidos que las componen. Como resultado, el genoma de referencia actual, conocido como GRCh38.p13, contiene fragmentos que suman más de 150 millones de pares de bases cuya secuencia se desconocía.

El objetivo del Consorcio T2T o “De Telómero a Telómero” por sus siglas en inglés, creado en 2019, es completar las regiones de secuencia desconocida y generar por primera vez el primer ensamblaje completo de un genoma humano.

En esta línea, el Consorcio T2T publicó en 2020 el ensamblaje completo (de extremo a extremo) de un cromosoma X humano, y más recientemente, anunció la secuenciación de los cromosomas 8 en la especie humana, en chimpancé, orangután y macaco. Este estudio publicado en Nature, permitió resolver algunas regiones que arrastraban imprecisiones desde hace 20 años y analizar el cromosoma 8 desde una perspectiva más detallada, así como establecer su historia evolutiva.

Ahora, los investigadores han anunciado la secuenciación completa de 23 cromosomas humanos, El genoma que han obtenido, al que denominan T2T-CHM13, corrige algunos de los errores en versiones anteriores e incluye 182 millones de pares de bases no incluidos en el genoma de referencia actual, un 8% del genoma que hasta el momento no había podido ser analizado en detalle. Además, el análisis preliminar de la secuencia sugiere la presencia de más de 2500 nuevos genes, de los que 140 podrían codificar proteínas.

La construcción, validación y análisis inicial de este genoma ha sido publicada como preprint en el repositorio bioRxiv, por lo que todavía está pendiente de ser revisada por expertos para su publicación final.

Los avances tecnológicos rompen las barreras para la secuenciación de genomas

La secuenciación del genoma humano ha estado siempre marcada por los avances tecnológicos. De hecho, el Proyecto Genoma Humano impulsó el desarrollo de los métodos de secuenciación masiva que hicieron posible que el proyecto se completara antes de lo previsto y fueron determinantes para muchos de los descubrimientos realizados en los últimos años.

Desde entonces, las tecnologías de análisis de genomas han seguido mejorando y, poco a poco van permitiendo abordar otros retos genómicos, como la secuenciación completa de cromosomas de arriba a abajo.

La secuenciación del genoma humano más completa hasta la fecha ha sido posible gracias a la combinación de dos aproximaciones tecnológicas. La primera de ellas es la utilización de métodos de secuenciación que permiten secuenciar fragmentos de ADN de gran longitud. En este caso los investigadores han combinado las tecnologías de Oxford Nanopore y PacBio, disponibles solo desde hace unos pocos años, que facilitan el ensamblaje de las diferentes piezas para formar el genoma completo. A grandes rasgos, esta estrategia permite completar el mismo puzle genómico, pero con piezas mucho más grandes.

La segunda aproximación que ha simplificado la obtención del genoma T2T-CHM13 es la utilización de una línea celular especial, CHM13, derivada de una complicación gestacional poco frecuente conocida como mola hidatiforme. Este fenómeno, caracterizado por el crecimiento anormal de las células que darían lugar a la placenta, puede producirse por la fecundación de un óvulo sin núcleo por un espermatozoide que duplica posteriormente su material hereditario.

La característica principal de las células CHM13 es que en esencia son haploides y tienen la información correspondiente a un único complemento de cromosomas. Por lo tanto, la secuencia obtenida tras analizar el ADN de estas células se corresponde directamente a la de los cromosomas presentes. No es necesario resolver a qué cromosoma de un par pertenece una secuencia concreta, con sus variaciones genéticas correspondientes, como ocurre en las células diploides que forman los tejidos.

Dentro de la especie humana, uno de los objetivos a conseguir es secuenciar una proporción lo suficientemente importante de individuos que permita para detectar toda la variación genética posible y relacionarla con diferentes rasgos humanos. Imagen: MedigenePress SL.

Más cerca pero no completado

Los resultados del Consorcio T2T muestran que es posible secuenciar cromosomas humanos enteros, sin dejar huecos. El genoma T2T-CHM13 ofrece una imagen más completa y precisa del genoma humano. No obstante, tampoco es el definitivo. En primer lugar, las células que los investigadores han utilizado incluían el cromosoma sexual X pero carecían de cromosoma Y, por lo que T2T-CHM13 no refleja la totalidad de los cromosomas humanos. Además, todavía quedan algunos fragmentos por resolver completamente.

Otro reto que deberá ser abordado a nivel técnico en el futuro es la secuenciación de genomas completos en células diploides, que tengan dos copias diferentes de cada cromosoma. Romper esta barrera ofrecerá una visión completa de la variabilidad genética en el genoma humano.

¿Otro genoma de referencia?

Los investigadores del Consorcio T2T consideran T2T-CHM13 como un genoma más completo, representativo y preciso que GRCh38, y plantean que será el sucesor de este último en los estudios futuros que requieran una secuencia de referencia.

T2T-CHM13 proporciona una herramienta de gran utilidad para la investigación básica y clínica ya que permitirá conocer mejor regiones del genoma humano cuya secuencia y potencialmente su función, permanecían desconocidas. También favorecerá la identificación y localización precisa de variaciones o mutaciones en regiones hasta ahora inaccesibles por su dificultad para ser analizadas.

Si el genoma de referencia actual será reemplazado por el obtenido por el consorcio T2T o se utilizarán ambos a la vez, es una cuestión que no tiene respuesta directa o inmediata. En la actualidad miles de investigadores trabajan con GRCh38 y las posiciones de referencia son únicas para todos. Básicamente, todos navegan con el mismo mapa e introducir otro genoma de referencia implicaría adaptar muchas herramientas y asignar nuevas coordenadas a los elementos genéticos. En cualquier caso, conviene recordar que el genoma de referencia es una herramienta y no captura la variación genómica existente en la especie humana, formada por millones de genomas humanos diferentes.

Referencia:

Nurk S, et al. The complete sequence of a human genoma. bioRxiv. 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.05.26.445798

Consorcio Telomer-2-Telomer. https://sites.google.com/ucsc.edu/t2tworkinggroup

Miga, K.H., Koren, S., Rhie, A. et al. Telomere-to-telomere assembly of a complete human X chromosome. Nature 585, 79–84. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2547-7

Logsdon, G.A., Vollger, M.R., Hsieh, P. et al. The structure, function and evolution of a complete human chromosome 8. Nature 593, 101–107. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03420-7

Amparo Tolosa, Genotipia

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