Las alteraciones cromosómicas que dirigen el cáncer también pueden ser su punto débil

Nueve de cada 10 tumores presentan aneuploidías, alteraciones producidas por la duplicación o deleción de cromosomas o brazos cromosómicos completos. Este tipo de alteración, presente de forma temprana en el cáncer está asociada a un peor pronóstico y se conoce desde hace décadas. Sin embargo, hasta el momento no se sabía si las aneuploidías tienen un papel activo en el desarrollo o avance del cáncer, se seleccionan para favorecer el desarrollo tumoral o son un resultado del proceso tumoral y pérdida de control del ciclo celular que caracteriza al cáncer

Dos recientes estudios apuntan a que las aneuploidías pueden seleccionarse como parte del proceso de tumor y actuar como motor del cáncer (hasta el punto de resultar adictivas para las células tumorales), lo que a su vez, ofrece interesantes oportunidades terapéuticas en oncogenética.

Selección a favor de ciertas alteraciones cromosómicas en cáncer

En uno de los estudios investigadores del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard, junto al Instituto Dana-Farber desarrollaron una herramienta para identificar si existe una selección a favor de la pérdida o ganancia de ciertos fragmentos del ADN.

Los investigadores analizaron 10 872 muestras de 33 tipos de cáncer y encontraron 193 regiones cromosómicas seleccionadas a favor o en contra. Además la frecuencia de las aneuploidías correlacionaba con la presión selectiva en las regiones identificadas.

“Este estudio proporciona una respuesta computacional a la vieja pregunta de si estos eventos a gran escala están dirigiendo el cáncer o solo comparten el viaje, mediante la utilización directa de muestras de tumores de pacientes”, indica Rameen Beroukhim, oncólogo en la Facultad de Medicina de Harvard, el Instituto del Cáncer Dana-Farber y el Hospital Brigham de Mujeres. “Hemos encontrado que estas aneuploidías están siendo seleccionadas directamente a favor o en contra dependiendo de su impacto en las células del cáncer”.

El porqué de la elevada frecuencia de deleciones del cromosoma 8 en cáncer

El estudio, publicado en la revista Nature, también aporta nuevas claves a por qué en uno de cada tres cánceres se detecta la deleción del brazo pequeño del cromosoma 8.

El equipo detectó que las deleciones del cromosoma 8 suelen incluir de forma preferente el gen WRN. Este gen, implicado en la reparación del ADN, es conocido por su papel respecto al síndrome de Werner, un síndrome hereditario de envejecimiento prematuro que también está asociado a un aumento en el riesgo a desarrollar cáncer. No obstante, hasta el momento no se había planteado que las alteraciones somáticas del gen (no hereditarias) pudieran estar implicadas en el proceso tumoral.

En el trabajo, los investigadores muestran que la inactivación de WRN reduce la muerte celular, lo que apunta a que la desaparición del gen contribuye a la mayor supervivencia de las células que han perdido el cromosoma 8p. Este descubrimiento podría derivar en tratamientos dirigidos que actúen de forma específica sobre las células tumorales que carecen del gen WRN.

Las células tumorales son adictas a las aneuploidías

El segundo estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Yale y publicado en la revista Science, plantea que las células tumorales pueden ser dependientes de ciertas aneuploidías y que esa dependencia puede ser aprovechada para actuar frente al cáncer.

En este caso, el equipo utilizó la herramienta CRISPR de edición genómica para crear líneas celulares tumorales donde la única diferencia es la presencia de ciertas aneuploidías. “Durante mucho tiempo hemos podido observar la aneuploidía pero no manipularla. No teníamos las herramientas correctas”, ha indicado Jason Seltzer, profesor de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad Yale y director del estudio. “Sin embargo en este estudio utilizamos la técnica de edición genética CRISPR para desarrollar una nueva aproximación para eliminar cromosomas completos de las células del cáncer, lo que es un importante avance técnico. Ser capaces de manipular los cromosomas aneuploides de esta forma llevará a un mayor conocimiento de cómo funcionan”.

Los investigadores han encontrado que la trisomía del cromosoma 1 es necesaria para el crecimiento de las células tumorales con esta alteración. Cuando se inyectaron células con un brazo del cromosoma 1 extra en ratones, el crecimiento de las células fue 25 veces mayor que en el caso de las células normales. Los investigadores estiman que esto se debe en parte a la supresión del gen TP53, que codifica para la proteína p53, conocida por su función protectora del genoma.

A partir de sus observaciones y experimentos, el equipo propone que las células tumorales podrían tener una adicción a la presencia de ciertas aneuploidías, que facilitan su función tumoral. “Al eliminar la aneuploidía de los genomas de estas células cancerosas se comprometió el potencial dañino de las células y perdieron su capacidad para formar tumores”, indica Seltzer.

La adicción a la aneuploidía como diana terapéutica

La adicción a la aneuploidía es un arma de dos filos. Facilita el crecimiento de las células tumorales pero también las hace vulnerables a ciertos fármacos.

Los investigadores encontraron que las células con una copia extra de cromosoma 1 eran más sensibles a los fármacos RX-3117 y 3-deazauridina, que bloquean la síntesis de ADN y ARN. Este efecto se debe a la sobreexpresión del gen UCK2, localizado en el cromosoma 1, implicado en la activación de ambos fármacos.

Los investigadores plantean que los fármacos dependientes de UCK2 podrían actuar como freno para la población de células tumorales con aneuploidías. Un ejemplo de este potencial queda reflejado al mezclar células aneuploides y células normales. Partiendo de una mezcla de 20% de células aneuploides y 80% de células normales, a los 9 días, las aneuploides se habían convertido en la población prevalente, presentes en un 75% de la mezcla. Sin embargo, al tratar las células con fármacos dependientes de UCK2, a los 9 días, las aneuploides representaban tan solo el 4%.

“Esto nos dice que la aneuploidía puede funcionar potencialmente como una diana terapéutica para el cáncer”, indica Seltzer. “Casi todos los cánceres son aneuploides, por lo que si tienes alguna forma de actuar de forma selectiva sobre las células aneuploides, esto podría, teóricamente, ser una buena forma para actuar frente al cáncer, al tiempo que ejercer un mínimo efecto sobre el tejido normal no canceroso”.

Estudios relevantes para el presente y el futuro

Los dos estudios proporcionan nuevas herramientas para investigar el papel de las aneuploidías en el cáncer, con resultados muy prometedores para el desarrollo de terapias.

Investigaciones futuras, podrían identificar el papel de cada tipo de aneuploidía en el cáncer, así como qué genes están implicados y pueden ser diana de tratamientos. “Compuestos cuya función anti cáncer está aumentada por genes codificados en cromosomas aneuploides podrían utilizarse para dirigir la evolución celular en contra de ciertas aneuploidías y hacia un estado diploide con más baja malignidad”, concluye el estudio dirigido por investigadores de la Universidad Yale.

Amparo Tolosa, Genotipia

Imagen: La presencia de células con aneuploidías (alteraciones en el número de cromosomas), es una característica común en la mayoría de tumores. Imagen: Kate Whitle (CC BY 4.0).

Artículos científicos:

Shih, J., Sarmashghi, S., Zhakula-Kostadinova, N. et al. Cancer aneuploidies are shaped primarily by effects on tumour fitness. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06266-3

Girish V et al. Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers. Science, 2023 DOI: 10.1126/science.adg452

Otras fuentes:

How chromosome imbalances can drive cancer. https://www.broadinstitute.org/news/how-chromosome-imbalances-can-drive-cancer

Eliminating extra chromosomes in cancer cells prevents tumor growth. https://news.yale.edu/2023/07/06/eliminating-extra-chromosomes-cancer-cells-prevents-tumor-growth