A pesar de los avances recientes para hacer que los tratamientos contra el cáncer de próstata avanzado sean más precisos, en gran parte impulsados por la secuenciación genómica y la caracterización en subtipos de esta enfermedad, las opciones terapéuticas para tratar de manera más eficaz este tipo de tumor en sus etapas más avanzadas siguen siendo limitadas. La mejora de los resultados clínicos para estos pacientes representa, en consecuencia, una necesidad crítica insatisfecha.

La revista Nature Cancer ha publicado este mismo mes un artículo* cuyo primer autor es el Dr. Joaquín Mateo, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Próstata del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) en colaboración con diferentes centros de Estados Unidos. El artículo revisa los progresos alcanzados hasta la fecha en este campo, identifica los desafíos a superar para poder aplicar la medicina de precisión para esta población de pacientes en particular y propone una serie de acciones prioritarias superar dichos desafíos.

Los investigadores comienzan su artículo explicando los retos actuales para implementar estrategias de tratamiento personalizado para pacientes que padecen cáncer de próstata avanzado. Primero discuten cómo los resultados de los pacientes varían enormemente debido tanto a la heterogeneidad de la enfermedad como a las disparidades en el acceso de los pacientes a las terapias. Si bien la clasificación cada vez más precisa de la enfermedad está orientando mejor la toma de decisiones clínicas, en consonancia con las especificidades individuales de los tumores de cada paciente, aprovechar la precisión y el poder de la secuenciación genómica en la era actual de la medicina personalizada contra el cáncer es insuficiente. Además, la integración y la aplicación de plataformas y tecnologías genómicas en la clínica plantean desafíos adicionales.

El Dr. Joaquín Mateo comentó que “el cáncer de próstata afecta a casi 1,3 millones de hombres en todo el mundo cada año. Existe una necesidad de mejorar los resultados para los pacientes con enfermedad metastásica en particular». Y continuó explicando: «Si bien estamos comenzando a ver mejores resultados para ciertos pacientes, que se basan en gran medida en conocimientos genómicos, hay mucho más por hacer para acelerar la medicina de precisión y desarrollar tratamientos más efectivos que coincidan con las especificidades genéticas del cáncer de cada individuo, así como predecir y combatir la resistencia a las terapias a medida que avanza la enfermedad».

En su revisión del panorama actual de la clasificación genómica del cáncer de próstata metastásico, los autores evalúan el valor de los datos generados por el genoma para desenmascarar los biomarcadores predictivos y pronósticos, así como los mecanismos emergentes de resistencia. Estos conocimientos son prometedores para mejorar la estratificación de los pacientes, guiar la selección de terapias compatibles y desarrollar con mayor precisión medicamentos contra el cáncer.

Como ejemplo, los autores consideran los resultados recientes del estudio de fase III PROfound, basado en biomarcadores que proporcionan una justificación clara para las pruebas moleculares en pacientes con enfermedad avanzada, particularmente para aquellos con alteraciones del gen BRCA2. El Dr. Joaquín Mateo, uno de los coautores, presentó estos hallazgos durante una sesión presidencial del Congreso Virtual 2020 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) (19-21 de septiembre), que fueron publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine**. Los resultados mostraron una supervivencia global significativamente prolongada de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con al menos una alteración en los genes BRCA1, BRCA2 o ATM, que recibieron tratamiento con olaparib, un inhibidor de PARP (PARPi) frente a una segunda línea de tratamiento hormonal (enzalutamida o abiraterona más prednisona).

Este estudio demostró la importancia de incorporar la secuenciación genómica para la estratificación óptima de los pacientes de cáncer de próstata. La relevancia de los resultados se reflejó en el hecho de que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ya han autorizado el uso de olaparib para el tratamiento de mCRPC.

Del mismo modo, los autores de este artículo de Nature Cancer también destacan los hallazgos del estudio TRITON2 I de PARPi rucaparib para pacientes mCRPC con alteraciones de la línea germinal o del BRCA1/2 somático, publicado en Clinical Cancer Research***. Es importante destacar que los resultados del estudio llevaron a la aprobación de rucaparib por parte de la FDA en este contexto de la enfermedad.

Luego continúan discutiendo otras alteraciones genómicas que también pueden permitir una mejor toma de decisiones de tratamiento para pacientes de forma individual. Así mismo, en el artículo los autores plantean la necesidad de estrategias que ayuden a dirigir tratamientos selectivos a tumores con hallazgos histológicos, clínicos o moleculares agresivos o atípicos; en esta línea, los autores planean poner en marcha durante 2021 un estudio colaborativo entre las diferentes instituciones para acumular datos y experiencias del manejo de estos casos “atípicos” desde el punto de vista molecular.

Lista de desafíos y próximos retos

Los autores en su trabajo identifican seis obstáculos principales que actualmente dificultan la implementación efectiva de la oncología de precisión para estos pacientes y señalan las direcciones futuras en el campo de la investigación y las estrategias de colaboración que ayuden a superar estos desafíos. En cada caso, proponen de manera experta metas tanto a corto como a largo plazo para superar estos obstáculos.

Los desafíos definidos incluyen mejorar los procedimientos de obtención de tejido tumoral para la elaboración de perfiles moleculares, abordar la heterogeneidad tumoral, la optimización de los test específicamente para detectar variantes genéticas complejas típicas de esta enfermedad, la integración clínica y genómica, la comprensión del impacto de la genómica en diversas poblaciones de pacientes y el acceso a terapias y ensayos clínicos compatibles.

“Para que la medicina de precisión mejore significativamente los resultados de los pacientes con cáncer de próstata y se extienda a un mayor número de pacientes, primero debemos revertir los principales obstáculos que actualmente se interponen en nuestro camino. Nuestra revisión pretende ser un libro blanco en un campo complejo; un punto de partida para discutir cómo podemos acelerar el progreso de los tratamientos para nuestros pacientes y enfatizar el valor de la ciencia colaborativa”, agregó el Dr. Joaquín Mateo.

Así mismo, el Dr. Mateo concluyó exponiendo: “Como una llamada a la acción, ahora todos debemos trabajar juntos para lograr el cambio necesario y estimular aún más el progreso de la investigación. Solo entonces seremos capaces de cumplir la promesa real de la medicina de precisión para un número cada vez mayor de hombres que sufren de cáncer de próstata avanzado como un escenario prioritario».

Referencias

* Mateo, J., McKay, R., Abida, W. et al. Accelerating precision medicine in metastatic prostate cancer. Nat Cancer 1,1041–1053 (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-020-00141-0.

** Hussain, M., Mateo, J., Fizazi, K., Saad, F., Shore, N., Sandhu, S., Chi, KN., Sartor, O., Agarwal, N., Olmos, D., Thiery-Vuillemin, A., Twardowski, P., Roubaud, G., Özgüroğlu, M., Kang, J., Burgents, J., Gresty, C., Corcoran, C., Adelman, CA., De Bono, J., PROfound Trial Investigators. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 20. doi: 10.1056/NEJMoa2022485.

*** Abida, W., Campbell, D., Patnaik, A., Shapiro, JD., Sautois, B., Vogelzang, NJ., Voog, EG., Bryce, AH., McDermott, R., Ricci, F., Rowe, J., Zhang, J., Piulats, JM., Fizazi, K., Merseburger, AS., Higano, CS., Krieger, LE., Ryan, CJ., Feng, FY., Simmons, AD., Loehr, A., Despain, D., Dowson, M., Green, F., Watkins, SP., Golsorkhi, T., Chowdhury, S., Non-BRCA DNA Damage Repair Gene Alterations and Response to the PARP Inhibitor Rucaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Analysis From the Phase II TRITON2 Study. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2487-2496. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0394.

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