Un nuevo inhibidor de LSD1, iadademstat, ha mostrado su seguridad y tolerabilidad por primera vez en humanos como tratamiento en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) refractaria o resistente al tratamiento en primera línea con quimioterapia. Esto supone una alternativa terapéutica novedosa para esta enfermedad de pronóstico ominoso para muchos pacientes.

Iadademstat, una molécula que interviene en la metilación del ADN e induce la diferenciación de las células leucémicas, ha mostrado resultados positivos en la fase I no randomizada del ensayo clínico abierto ORY-1001, que evaluaba su seguridad, farmacocinética, farmacodinámica y actividad antileucémica en dos cohortes de pacientes con LMA refractaria. Los resultados del estudio, en el que ha tenido un papel destacado el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, abren la puerta a un posible nuevo tratamiento para estos pacientes. Los resultados de este estudio han sido publicados muy recientemente en la revista Journal of Clinical Oncology, perteneciente a la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

La primera autora de este estudio es la Dra. Olga Salamero, hematóloga en el Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigadora del Grupo de Hematología Experimental del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO). “La LMA es una enfermedad cuya mediana de edad son 70 años y presenta muy mal pronóstico para la mayoría de las pacientes, particularmente aquellos que no pueden recibir tratamientos de poliquimioterapia intensivos y trasplante de médula ósea. Para estos pacientes, el tratamiento en los últimos años se basa en el empleo de hipometilantes en monoterapia, con una tasa de respuestas inferior al 20% y de duración muy limitada. El impacto de este estudio es que muestra que iadademstat es un nuevo compuesto, con un mecanismo de acción distinto de los citostáticos, que muestra un perfil de seguridad aceptable y, por lo tanto, supone una potencial alternativa terapéutica en el tratamiento combinado con otros fármacos para el tratamiento de pacientes con LMA”, explica la Dra. Salamero para poner en contexto este trabajo, en el que también han participado la Dra. Cecilia Carpio, de la unidad de ensayos clínicos del grupo de investigación, y el Dr. Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de investigación mencionado.

Un estudio para pacientes afectados de LMA refractaria o recaída

El estudio, en el que han participado un total de 41 pacientes con LMA refractaria o recaída, evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y la actividad antileucémica preliminar de iadademstat.

El objetivo principal del estudio fue determinar la dosis máxima tolerada, segura y eficaz para todos los pacientes. Para ello se dividió a los pacientes en dos grupos, 27 en la fase de escalada de dosis siguiendo el esquema habitual de reclutamiento en cohortes de pocos pacientes (3+3), y 14 pacientes adicionales en la fase de extensión.

Teniendo en cuenta la relación entre el objetivo del fármaco y los efectos secundarios, se escogió la dosis de 140 µg/m2/d de iadademstaten monoterapia, administrado vía oral los días 1 a 5 de cada semana, de forma continua, salvo toxicidad que obligase a parar el fármaco. “Como es de esperar en los tratamientos de esta enfermedad, todos los pacientes presentaron algún efecto adverso en el curso del estudio, aunque destaca que la mayoría no se relacionaron con el fármaco y no se observó toxicidad extrahematológica destacable. Esto supone que el fármaco podría ser un buen candidato para combinar con otros fármacos activos en LMA que recientemente están surgiendo”, justifica la Dra. O. Salamero.

Un tratamiento eficaz y específico

Iadademstat, igual que han mostrado otros inhibidores de LSD1 en estudios preclínicos, interviene de forma específica y potente sobre la acetilación del ADN y es capaz de inducir la diferenciación de las células tumorales. En este estudio se confirmaron estos mismos hallazgos por primera vez en pacientes afectos de LMA.

“Solo un paciente alcanzó remisión completa y, a pesar de que los resultados puedan parecer pobres, no es esperable controlar la enfermedad con monoterapia en situación de recaída y refractariedad. Lo relevante del estudio es que se pudo mostrar una potente capacidad de inhibir la acetilación del ADN y la inducción de diferenciación en la mayoría de los pacientes estudiados, incluso con dosis inferiores a los 140 µg/m2/d, lo que permitió confirmar que iadademstat podría desempeñar un papel importante, una vez fijada la dosis segura y eficaz, en el tratamiento de la LMA en combinación con otros fármacos, incluso en primera línea”, razona la Dra. Olga Salamero. Es, por lo tanto, un fármaco muy prometedor y ya ha comenzado un ensayo clínico en fase II cuyos resultados preliminares son esperanzadores”, concluye la Dra. Salamero.

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