A través de este estudio, publicado en PNAS, se comprueba que la función inmune del pericito cambia cuando este interacciona con la célula del glioblastoma a través de la autofagia mediada por chaperonas. Cuando esta interacción se produce, el pericito, “en lugar de favorecer la eliminación de las células tumorales, se queda atontado y durmiente, no prolifera y, además, secreta factores que paralizan la respuesta ante la célula tumoral y, por tanto, permite que el tumor crezca y se extienda”, explica Valdor.
Este mecanismo es modulado por el tumor cerebral en su propio beneficio, no solo en la propia célula tumoral, como ya se ha visto en otros cánceres previamente, sino en la célula parasitada (el pericito), el cual es responsable de la supervivencia y crecimiento del tumor a través de una interacción física apropiada para obtención de nutrientes y factores que favorecen el tumor. Todo esto posibilita que los resultados obtenidos puedan servir no solo para los tumores cerebrales, sino que podrían extrapolarse a otro tipo de tumores.
La importancia de este estudio radica en que cuando se bloquea este tipo de autofagia se produce un cambio en los niveles de proteína involucrados en la interacción células tumorales-células perivasculares y el pericito responde efectivamente como célula de defensa alertando al resto del sistema inmune, el cual reacciona correctamente favoreciendo la eliminación del tumor. Según señala la investigadora, en condiciones normales, en un cerebro sano, “los pericitos tienen, entre otras, una función inmunológica de defensa eliminando moléculas tóxicas y activando factores inflamatorios que permiten que el sistema inmune elimine, por ejemplo, infecciones de bacterias o virus”.
Este procedimiento, que ya se ha testado en un modelo de roedor consiguiendo revertir el proceso tumoral, abre una importante vía para la creación de futuros tratamientos contra el glioblastoma. Además, el estudio ha sido confirmado en biopsias de pacientes con tumor de glioblastoma.
El estudio, que se encuentra en fase preclínica y que cuenta con nueva financiación recibida por parte de la Fundación Séneca de la Región de Murcia para continuar el proyecto, se ha desarrollado en colaboración con el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca (IMIB) de la UMU, el Instituto de Neurociencia de Alicante y dos prestigiosos laboratorios del Albert Einstein Collegue of Medicine en Nueva York: el del Doctor Fernando Macian y el de la Doctora Ana María Cuervo, quienes fueron los jefes y mentores de Valdor durante su estancia en EEUU.
La autofagia mediada por chaperona, un mecanismo que permite la supervivencia del tumor
La investigación revela “una capacidad previamente desconocida del tumor cerebral para modular las proteínas que regulan una respuesta inmune eficaz contra el tumor en los pericitos a través de la autofagia mediada por chaperonas. Se trata de un mecanismo de degradación de proteínas específicas que esta altamente desregulado y degrada esas proteínas de manera tan masiva que desajusta las funciones de defensa contra el tumor, ayudándole en su propia progresión”, señala la investigadora. Este proceso, por tanto, es el culpable de que se produzca un cambio en la función de los pericitos, que pasan de ser células defensoras a convertirse en ‘enemigas’.
La autofagia mediada por chaperona regula la interacción de los pericitos con las células tumorales y mantiene la función inmunosupresora y el fenotipo anti-inflamatorio adquiridos por los pericitos, y requeridos a su vez para la supervivencia del tumor. Es, por tanto, a través de la interacción entre las células tumorales y los pericitos que estas células perivasculares pasan de actuar como supresores del tumor a promoverlo. El tumor además, a través de la autofagia mediada por chaperonas, parasita al pericito, utilizando sus nutrientes y factores secretados en su propio beneficio.
La clave: bloquear la interacción
Los resultados obtenidos demuestran que al bloquear la autofagia mediada por chaperonas selectivamente a través de la única proteína que limita este proceso, LAMP-2A, y como posible y prometedora diana terapéutica, se provoca que los pericitos no entorpezcan el proceso natural que desarrollarían estas células como defensa del cerebro. De esta forma, disminuye la supervivencia del tumor “al impedir que las células tumorales puedan interactuar con los pericitos, evitándose que la célula tumoral modifique la función inmune de defensa del pericito y se nutra de ella, permitiendo que el resto del sistema inmune funcione correctamente y reaccione contra el tumor”, explica Valdor.
Un proyecto conjunto
Rut Valdor forma parte del Grupo de Investigación de Hematología, Transplante Hematopoyéctico y Terapia Celular de la UMU, de carácter multidisciplinar, formado por investigadores básicos y clínicos y liderado por el doctor José María Moraleda. Además, colabora fuertemente con el Grupo de Regionalización Cerebral y Genes del Desarrollo del IMIB-Arrixaca y con el doctor Salvador Martínez, director del Instituto de neurociencias, Universidad Miguel Hernández.
Esta investigación, financiada a través de la convocatoria de jóvenes investigadores del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), tiene sus orígenes en el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York, donde Valdor pasó cinco años de entrenamiento postdoctoral. Tras regresar se incorporó como postdoctoral en la línea de investigación sobre progresión del glioblastoma y los pericitos, del grupo del doctor Martínez, director entonces del IMIB-Arrixaca. Volvió 6 meses de nuevo a Nueva York, a través de una beca de la Fundación Séneca (“Programa Jimenez de la Espada”, 19667/EE/14) para la obtención de lo que serían los resultados preliminares y prometedores sobre el mecanismo molecular de la autofagia.
Se trata de su primer trabajo como Investigadora Principal en la que es única autora de correspondencia, además de primera autora, lo que se traduce en ser responsable líder y coordinadora del estudio entre las diferentes instituciones que han colaborado. Además, ha diseñado el estudio, así como realizado la mayor parte de los experimentos.
Este trabajo de gran esfuerzo y dedicación ha sido el resultado principal de un proyecto que se le concedió para buscar “estabilidad científica y consolidarse de cara a un futuro aún incierto”.
Más información:
La continuación del proyecto ha sido financiada nuevamente por parte de la Fundación Séneca de la Región de Murcia para la investigación (Seneca 20840/PI/18)
La investigación ha sido financiada a través de la convocatoria de jóvenes investigadores del MINECO SAF2015-73923-JIN, con Fondo Europeo de Desarrollo Regional/Union Europea (AEI/FEDER/UE).
Referencia bibliográfica:
Glioblastoma ablates pericytes antitumor immune function through aberrant up-regulation of chaperone-mediated autophagy Rut Valdor, David García-Bernal, Dolores Riquelme, Carlos M. Martinez, Jose M. Moraleda,Ana Maria Cuervo, Fernando Macian, and Salvador Martinez. PNAS September 23, 2019. https://doi.org/10.1073/pnas.1903542116
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