Posible nueva vía de tratamiento para el Huntington

Entrevista al Dr. José Ramón Naranjo Investigador Principal CIBERNED y miembro del Comité Científico Asesor de la Fundación CIEN, con motivo de la investigación sobre Huntington que ha sido publicada hoy en la revista de investigación Journal of Clinical Investigation.

Habéis identificado que la disminución de DREAM y el aumento en la actividad de ATF6 son claves en una nueva vía de neuroprotección en la enfermedad de Huntington ¿Cómo se produce esa neuroprotección?

Cuando una proteína está mal plegada, la célula activa un mecanismo conocido como UPR (Unfolded Pretein Response) para plegarla bien o eliminarla. En el envejecimiento y en los procesos neurodegenerativos se producen errores en este mecanismo de control de calidad y las moléculas defectuosas comienzan a acumularse. En la enfermedad de Huntington, la proteína huntingtina mutada establece una gran cantidad de interacciones aberrantes con otras proteínas y provoca el fallo en la UPR y la formación de inclusiones protéicas que se acumulan en el interior de la célula. Esta acumulación se produce en paralelo con el desarrollo de los síntomas de esta patología como: problemas de coordinación motora, alteraciones metabólicas, irritabilidad, pérdida de memoria, impulsividad acentuada y deterioro cognitivo.

La proteína ATF6 esta implicada en el plegamiento correcto de las proteínas. En la enfermedad de Huntington, ATF6 se encuentra bloqueada e incapaz de activarse. En condiciones normales DREAM participa en el equilibrio de activación-desactivación de ATF6 y de alguna manera también participa en el bloqueo de ATF6 en las neuronas con Huntington. La respuesta de la célula al bloqueo de ATF6 es reducir los niveles de DREAM para que pueda haber más ATF6 activa, esto es en lo que básicamente consiste el mecanismo de neuroprotección que ahora hemos descubierto. En estudios en curso estamos intentando saber más acerca de las señales que disparan este mecanismo de neuroprotección y que otros componentes pueden estar participando.

¿Cuál fue la hipótesis inicial que os llevó a pensar que la proteína DREAM podía tener un efecto neuroprotector?

DREAM es una proteína importante en el mantenimiento de los niveles adecuados de calcio libre en la célula (homeostasis del calcio) en la que nuestro grupo lleva trabajando los últimos 20 años. Se sabía que este equilibrio esta muy destruido en la patología de Huntington y por ello miramos qué estaba pasando con la proteína DREAM. Al ver que los niveles estaban muy reducidos tanto en muestras de cerebro de pacientes de Huntington como en modelos animales de la enfermedad, nos preguntamos cuál era el significado de esa caída. Mediante experimentos genéticos en ratones, pudimos observar que la reducción de DREAM estaba relacionada con un intento de protección frente a la enfermedad. Estas primeras fases de la investigación fueron rápidas. Lo más difícil fue responder a la siguiente pregunta: ¿cuál es el mecanismo molecular de dicha neuroprotección? Fue mucho tiempo después cuando, trabajando en conocer más sobre las proteínas que interaccionan con DREAM en condiciones fisiológicas, descubrimos que DREAM y ATF6 interaccionaban y ello nos llevó a estudiar en qué manera esto podía ser importante en el Huntington.

Este posible nuevo tratamiento, que actualmente se ha probado solo en ratones ¿qué efectos podría tener sobre las personas que tienen repeticiones anómalas en el triplete CAG del gen de la huntingtina y por lo tanto padecerán la enfermedad de Huntington?

La repaglinida es un fármaco hipoglucemiante que se ha utilizado en clínica para el tratamiento de la diabetes durante los últimos 25 años. En la actualidad se sigue utilizando combinado con otros hipoglucemiantes. Se trata por tanto de una molécula permitida para el uso en humanos que de hecho puede haberse empleado ya como hipoglucemiante en pacientes de Huntington para tratar la diabetes asociada a la patología. Obviamente, es el momento de emprender los estudios clínicos para comprobar su eficacia para retrasar la aparición y la progresión del Huntington en personas.

¿Es suficientemente eficaz la repaglinida para inhibir DREAM?

En ratones hemos visto que el efecto protector de la repaglinida tiene una caducidad, y sí, retrasa la aparición de los síntomas, enlentece la progresión de la patología y aumenta la esperanza de vida, pero no cura la enfermedad. Necesitamos conocer más de los mecanismos moleculares que controlan el proceso para saber por qué el efecto terapéutico tiene una ventana temporal, pasada la cual la droga pierde efectividad.

¿Existen otros fármacos que inhiban la proteína DREAM y potencien ATF6?

La repaglinida es el modelo, pero no la única molécula que es capaz de unirse a DREAM y bloquear su unión a ATF6, haciendo que ATF6 quede libre y pueda activarse. En la actualidad estamos probando nuevas moléculas, que in vitro tienen una afinidad superior a la repaglinida y cuyo efecto en ratones esperamos poder ensayar en breve. La síntesis y el diseño de estas nuevas moléculas se hace en colaboración con el equipo de la Dra Gutierrez del Instituto de Química Médica del CSIC. El desarrollo de estos nuevos fármacos esta patentado y recientemente la multinacional farmacéutica Janssen y la bio-tech española Neuron Bio-pharma se han incorporado al mismo.

¿Cuál sería el siguiente paso en la investigación para poder aplicar este hallazgo a las personas con Huntington?

Empezar y completar con éxito un ensayo clínico multicéntrico para poder definir la eficacia de la repaglinida en pacientes con Huntington.