Una investigación internacional liderada por el Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra (IPBLN-CSIC) ha identificado diferencias genéticas asociadas al sexo en la esclerodermia, una enfermedad autoinmune que afecta principalmente a mujeres, aunque suele manifestarse de forma más grave en hombres. El trabajo, que ha examinado muestras de más de 10.000 pacientes recogidas a lo largo de dos décadas, es el primero en analizar por separado el genoma completo de hombres y mujeres con esta enfermedad. Los resultados, publicados en The Lancet Rheumatology ponen de manifiesto la existencia de factores genéticos diferenciados para cada sexo, lo que arroja luz sobre las diferencias en el riesgo y la gravedad de esta enfermedad en función del mismo.
La esclerodermia o esclerosis sistémica es una enfermedad rara en la que el sistema inmune ataca a los tejidos del propio organismo. El resultado es que estos tejidos terminan perdiendo su estructura y funcionamiento normal, pudiendo afectar gravemente a la piel y a órganos internos como el pulmón o el corazón. La enfermedad afecta principalmente a mujeres (en una proporción de 8 a 1).
“Hasta ahora, la mayor parte de las hipótesis para explicar estas diferencias entre hombres y mujeres se habían centrado en la respuesta inmunológica, factores hormonales o la influencia de los cromosomas sexuales”, explica Marialbert Acosta Herrera, investigadora del IPBLN-CSIC y autora principal del trabajo. “Sin embargo, este trabajo demuestra que el sexo también modifica el efecto de las variaciones genéticas presentes en los cromosomas no sexuales”, añade la investigadora.
Además de ayudar a comprender las bases de la enfermedad, esta investigación también abre la puerta a nuevas vías de tratamiento: “Al descubrir señales que solo predisponen a la enfermedad en un sexo específico, estamos revelando una capa de riesgo genético que nunca se había tenido en cuenta. Esto es especialmente importante porque hoy en día sabemos que los fármacos desarrollados con una base genética conocida tienen el doble de probabilidades de llegar a fases avanzadas en los ensayos clínicos”, explica Javier Martín, profesor de investigación en el IPBLN-CSIC y también autor del trabajo.
La importancia de analizar a hombres y mujeres por separado
El trabajo analiza el genoma de 10.653 pacientes con esclerosis sistémica y lo compara con el de 18.043 personas sanas (todas ellas de ascendencia europea). Lo hace a partir de muestras recogidas durante dos décadas gracias a una extensa colaboración internacional entre Europa, Australia y Estados Unidos.
El equipo utilizó estas muestras para realizar un estudio de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), una metodología que permite rastrear qué variantes genéticas aparecen con mayor frecuencia en las personas con una enfermedad en comparación con la población sana. Pese a no ser el primer análisis de este tipo que se realiza para la esclerosis sistémica, sí que es el primero que considera el sexo como una variable central del estudio.
Para el equipo de investigación, “uno de los resultados más llamativos del estudio es cómo el análisis conjunto de datos genómicos de hombres y mujeres con la enfermedad puede llegar a ocultar factores de riesgo clave, que solo se revelan al hacer un análisis diferenciado por sexo”.
Este enfoque les ha permitido identificar ocho regiones del genoma en las que las variaciones genéticas asociadas a la enfermedad aparecen solo en un sexo. De ellas, siete están asociadas solamente con el sexo femenino, incluyendo cinco que hasta ahora se consideraban factores de riesgo para ambos sexos. La octava es específicamente masculina, desconocida hasta ahora y posiblemente relacionada con la mayor severidad de la enfermedad en varones.
El sexo como realidad biológica en la investigación
El trabajo no solo amplía la comprensión de la base genética de la esclerosis sistémica, sino que tienen implicaciones más amplias para el estudio de otras enfermedades autoinmunes con un claro sesgo por sexo. Entre ellas se encuentran el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide; además de otras enfermedades complejas —aquellas que no dependen de una sola alteración genética, sino de la interacción de múltiples variantes con otros factores biológicos y ambientales—.
“La incorporación del sexo como variable en investigación biomédica podría mejorar la identificación de factores de riesgo, la clasificación de pacientes y el diseño de futuras estrategias terapéuticas”, explica Inmaculada Rodríguez Martín, investigadora predoctoral del IPBLN-CSIC y primera firmante del trabajo, quien añade que “este estudio muestra lo importante que es dejar de tratar el sexo como un simple dato demográfico y empezar a entenderlo como una realidad biológica central en la investigación”.
En última instancia, este enfoque apunta hacia una investigación más precisa y centrada en el paciente, en la que las diferencias biológicas entre individuos se tengan en cuenta desde el principio del análisis.
CSIC Comunicación Andalucía y Extremadura
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