Un fármaco en investigación restaura la función paratiroidea en una enfermedad rara

Un fármaco en fase de investigación, encaleret, restablece los niveles de calcio en personas con hipocalcemia autosómica dominante tipo 1 (ADH1), un raro trastorno genético caracterizado por un desequilibrio de calcio en la sangre y la orina, así como por niveles anormalmente bajos de hormona paratiroidea, que regula los niveles de calcio en sangre. Dirigidos por científicos clínicos del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR) del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de la Salud, los resultados del ensayo clínico se publican en la revista New England Journal of Medicine.

En un ensayo clínico de fase intermedia, 13 participantes con ADH1 recibieron dosis orales del fármaco en investigación durante unas 24 semanas. Al final del ensayo, el tratamiento había restaurado el nivel de calcio en sangre de todos los participantes y el calcio en orina se aproximaba a los niveles normales. Los niveles de hormona paratiroidea también se normalizaron.

“Fue asombroso ver que todos los participantes respondían al tratamiento. Literalmente minutos después de tomar la medicación por vía oral, los niveles de la hormona paratiroidea aumentaron de forma espectacular”, ha afirmado Michael Collins, autor principal del trabajo y endocrinólogo del NIDCR.

Nuestro cuerpo necesita calcio para el correcto funcionamiento de muchos órganos y tejidos, como los huesos, los dientes, el corazón, los músculos y los nervios. Sin embargo, en las personas con ADH1, los niveles de calcio en la sangre son inusualmente bajos, lo que provoca síntomas que pueden ir desde hormigueo en las extremidades, calambres musculares y niebla cerebral hasta convulsiones potencialmente mortales. Esta enfermedad afecta a entre 1,4 y 3,9 de cada 100 000 personas en Estados Unidos. Aunque las terapias actuales pueden ayudar a controlar los síntomas, no existen tratamientos aprobados dirigidos a la causa fundamental de la enfermedad.

“La terapia convencional consiste en elevar el nivel de calcio en sangre con suplementos de calcio y vitamina D activada”, explica la investigadora principal y endocrinóloga pediátrica del NIDCR, Rachel Gafni, M.D. “Sin embargo, un aumento excesivo podría provocar cálculos renales o dañar los tejidos del riñón, provocando insuficiencia renal en el peor de los casos. Los pacientes necesitan mejores tratamientos, para que no caminemos constantemente por la cuerda floja.”

Se cree que encaleret ejerce sus efectos actuando sobre los receptores sensores de calcio defectuosos que se encuentran repartidos por los riñones y unos órganos situados en el cuello del tamaño de un guisante, denominados glándulas paratiroides. En las personas sanas, estos receptores actúan como termostatos que vigilan y controlan los niveles de calcio. Sin embargo, en los pacientes con ADH1, los receptores son demasiado sensibles e interpretan erróneamente los niveles normales de calcio en sangre como elevados. Como consecuencia, las glándulas paratiroides no producen suficiente hormona paratiroidea y los riñones eliminan demasiado calcio del organismo. Esto da lugar a niveles bajos de calcio en la sangre y altos en la orina.

Encaleret parece ser seguro y no causa efectos secundarios graves. Sin embargo, dado que la hormona paratiroidea eleva los niveles de calcio en sangre, en parte extrayéndolo de los huesos, los investigadores han señalado la necesidad de evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento sobre el esqueleto.

Los investigadores también especulan con la posibilidad de que el encaleret tenga implicaciones más amplias. En un ensayo clínico en curso dirigido por el Dr. Collins y la doctora Iris Hartley, del NIDCR, se está comprobando si el tratamiento puede ayudar a corregir los niveles de calcio en personas cuyas glándulas paratiroides han resultado dañadas por una intervención quirúrgica.

“Dado que la ADH1 puede transmitirse a la descendencia, los participantes no lo hacen sólo por sí mismos; es por sus hijos, nietos y bisnietos”, dijo el Dr. Gafni. “Un día, con suerte, estaremos recetando un tratamiento eficaz gracias a ellos”.

“Este ensayo clínico, que ha sido posible gracias a una colaboración público-privada, demuestra realmente el valor de la colaboración y el compromiso y el éxito del Instituto a la hora de traducir la investigación en salud”, ha declarado la Directora del NIDCR, la Dra. Rena D’Souza.

Esta investigación ha contado con el apoyo de una asociación público-privada entre la División de Investigación Intramuros del NIDCR y la filial de BridgeBio Pharma Inc. Calcilytix Therapeutics, Inc. en virtud de un Acuerdo de Cooperación en Investigación y Desarrollo.

National Institutes of Health, EE.UU.

Artículo científico: Gafni RI, et al. Efficacy and Safety of Encaleret in Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1. N Engl J Med. 2023 Sep 28;389(13):1245-1247. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2302708.

Imagen: La doctora Rachel I. Gafni, investigadora del NIDCR, examina a un participante en un ensayo clínico con ADH1, un trastorno genético raro caracterizado por niveles anormalmente bajos de calcio en la sangre. Imagen: Dominio Público.