Un estudio liderado por Guillermo Güenechea, investigador de la U710 CIBERER en el CIEMAT/IIS-FJD, y Rosario Perona, de la U757 CIBERER en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC/UAM), ha logrado desarrollar un nuevo modelo celular de disqueratosis congénita ligada al cromosoma X en progenitores y células madre hematopoyéticas.

Este modelo facilitará la realización de estudios para comprender mejor las bases moleculares y celulares de esta enfermedad, así como para evaluar la eficacia de nuevas terapias hematopoyéticas.

La disqueratosis congénita es una enfermedad de baja prevalencia que afecta a la biología de los telómeros y produce muchas manifestaciones clínicas, siendo el fallo de médula ósea una de las más importantes. En concreto, la pérdida de células madre hematopoyéticas es la principal causa de muerte en estos pacientes y el único tratamiento curativo disponible es el trasplante hematopoyético de un donante compatible relacionado.

Generación de un modelo con células madre

Para profundizar en el estudio de esta enfermedad, así como poder desarrollar tratamientos alternativos, es muy importante la disponibilidad de células madre hematopoyéticas de los pacientes. Debido al propio fallo de médula ósea y la baja prevalencia de esta enfermedad hay muy poca disponibilidad de estas muestras. Por ello, los autores de este trabajo, publicado en Stem Cell Research & Therapy, se propusieron generar células madre hematopoyéticas similares a las de los pacientes a partir de células sanas. En concreto se han centrado en la variante de disqueratosis congénita ligada al cromosoma X, con mutaciones en el gen DKC1 que codifica para la proteína disquerina, un componente del complejo telomerasa encargado del mantenimiento de la longitud de los telómeros en células madre.

Con este objetivo, han utilizado células madre hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical a las que han sometido a un tratamiento que reducía específicamente y de forma estable la expresión del gen DKC1. Esta reducción se consiguió gracias a la transducción de las células con vectores lentivirales expresando ARN interferentes contra el gen DKC1. Después de este tratamiento observaron a nivel molecular que la expresión del gen TERC (componente RNA de la telomerasa) y la actividad telomerasa se veían reducidas. Por otro lado, el daño al DNA, la senescencia celular y la apoptosis aumentaron.

Además, a nivel celular observaron una capacidad disminuida de las células para generar progenitores hematopoyéticos y que además eran incapaces de reconstituir la hematopoyesis de ratones inmunodeficientes en un modelo de trasplante xenogénico.

Todas estas características son las propias de células con disqueratosis congénita, por lo que este modelo celular facilitará la realización de estudios para comprender mejor las bases moleculares y celulares de esta enfermedad, así como para evaluar la eficacia de nuevas terapias hematopoyéticas para la disqueratosis congénita.

Artículo de referencia:

Carrascoso-Rubio, C., Zittersteijn, H.A., Pintado-Berninches, L. et al. Generation of dyskeratosis congenita-like hematopoietic stem cells through the stable inhibition of DKC1. Stem Cell Research & Therapy. 12, 92 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02145-8

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