La revista Nature publica un estudio internacional con participación del grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos, del Departamento de Química de la UIB, que aporta información clave para el estudio de la dinámica de las proteínas.

Las proteínas desarrollan un papel fundamental en la vida, puesto que prácticamente todos los procesos biológicos dependen de ellas. Podemos encontrar proteínas con una estructura determinada o proteínas intrínsecamente desordenadas, es decir, sin una estructura definida. La diversidad de funciones que llevan a cabo en el organismo las proteínas que pertenecen al primer grupo está directamente relacionada con la estructura molecular que presentan. Así, el plegamiento en que se disponen es esencial para que cada proteína pueda llevar a cabo sus funciones biológicas correctamente. Es por eso, que uno de los retos de la comunidad científica es ampliar el conocimiento que se tiene sobre los diversos procesos que ocurren en las proteínas y que pueden afectar su estructura, entre los que encontramos los movimientos rápidos de rotación que experimentan los aminoácidos aromáticos localizados en el interior de este tipo de proteínas.

Este ha sido, precisamente, el objeto de estudio de una investigación internacional que ha contado con la participación de la Universidad de las Illes Balears y que ha publicado recientemente la prestigiosa revista científica Nature. La investigación la ha realizado la doctora Laura Mariño Pérez, investigadora del grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos de la Universidad de las Illes Balears, en el marco de una estancia posdoctoral en el Institut de Biologie Structurale (Grenoble, Francia). También han participado investigadores del Institute for Advanced Biosciences (Grenoble, Francia), la Universidad de la Sorbona (París, Francia) y el Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas (Dallas, Estados Unidos).

En el caso de las proteínas con una estructura definida, normalmente presentan en su interior aminoácidos aromáticos, como son las tirosinas, fenilalaninas o triptófanos. Estos residuos se encargan de estabilizar la estructura de la proteína a través de interacciones con los aminoácidos de alrededor, lo cual es importante dado que la función de una proteína depende de su estructura.

En los años 70, estudios hechos por medio de resonancia magnética nuclear (RMN) demostraron que estos aminoácidos aromáticos pueden llevar a cabo rotaciones de 180° sin afectar al plegamiento proteico. A lo largo de los años, se ha sugerido que el espacio necesario para que la rotación se lleve a cabo se crea gracias a movimientos proteicos a gran escala que se denominan movimientos de respiración (breathing motions), puesto que simulan que la proteína está respirando (su estructura aumenta y disminuye periódicamente de volumen como cuando nuestro pecho se mueve al inspirar y expirar). Estos movimientos son rápidos y, en un principio, no afectan al plegamiento global de la proteína. A pesar de haberse demostrado su existencia, los detalles estructurales de estos movimientos no se han podido describir a causa de las dificultades para estabilizar los intermedios o estados de transición asociados a las rotaciones de los anillos aromáticos.

El estudio publicado ha podido mostrar los cambios estructurales asociados a la rotación de un anillo aromático de una tirosina que se encuentra en el interior de un dominio SH3, una proteína de 60 aminoácidos con una estructura definida. Mediante el uso de la RMN, se ha mostrado que la cadena lateral de la tirosina gira hacia un estado minoritario y poco poblado, pero energéticamente más favorable debido a la disminución de las interacciones estéricas. A través de un análisis de las secuencias de los diferentes dominios SH3 humanos disponibles, se han diseñado mutaciones en la proteína que estabilizan este estado minoritario, de forma que se ha podido capturar y observar su estructura mediante cristalografía de rayos X.

Se ha podido ver que, durante la transición entre el estado mayoritario y el estado minoritario, se genera un volumen alrededor de la tirosina estudiada, lo que posibilita la rápida rotación de 180° de su anillo aromático. Así pues, los resultados obtenidos aportan información estructural sobre los movimientos proteicos asociados a las rotaciones de anillos aromáticos y muestran la influencia del entorno local de la proteína en las conformaciones de las cadenas laterales de los aminoácidos que la forman.

Este descubrimiento tiene implicaciones tanto para el diseño de proteínas como para la predicción de su estructura, dado que pone de manifiesto como incluso pequeñas alteraciones en el delicado equilibrio de las interacciones que estabilizan el núcleo hidrofóbico de las proteínas puede dar lugar a importantes cambios en su estructura.

Referencia bibliográfica

Mariño Pérez, L.; Ielasi, F. S.; Bessa, L. M. [et al.] Visualizing protein breathing motions associated with aromatic ring flipping. Nature 602, 695–700 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04417-6.

Imagen:

La doctora Laura Mariño Pérez, investigadora del grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos de la UIB - Foto: A.COSTA/UIB

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