Un nuevo fármaco se añade al tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST en sus siglas en inglés) en estado avanzado. Se trata de ripretinib, que en los resultados del estudio INVICTUS ha demostrado su eficacia en pacientes que ya habían recibido todos los tratamientos aprobados para GIST y que se encontraban sin alternativas terapéuticas. La revista The Lancet Oncology publica hoy estos resultados en un artículo cuyo investigador principal es el Dr. Jean-Ives Blay, del Departamento de Oncología Médica del Centre Léon Bérard y la Université Claude Bernard de Lyon (Francia), y que ha contado con la participación como único investigador español del Dr. César Serrano, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Investigación Traslacional en Sarcomas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).
“Los resultados de nuestro estudio han demostrado que ripretinib es un fármaco activo en pacientes con GIST refractarios a todos los tratamientos aprobados, que estaban ahora mismo sin ningún tipo de opción terapéutica. Este fármaco representa claramente un nuevo estándar de tratamiento para estos pacientes. El estudio INVICTUS ha servido para que ripretinib obtuviera la aprobación de la FDA hace justo dos semanas; ahora estamos pendientes de su evaluación por parte de la EMA en Europa y por parte de la Agencia Española del Medicamento”, explica el Dr. César Serrano, quien ha liderado el estudio en el VHIO.
Un mecanismo totalmente innovadorEl GIST, un tipo de sarcoma, es un tumor infrecuente que representa entre un 1 y un 3% de todos los tumores malignos gastrointestinales. Esto dificulta llevar a cabo estudios clínicos y encontrar fármacos activos. Sin embargo, este tipo de tumores también tiene una biología muy definida que ayuda a desarrollar terapias dirigidas. Hasta el 85% de los GIST presentan una mutación oncogénica en un receptor de la tirosina quinasa, que puede ser el gen KIT o PDGFRA, por lo que ambos se convirtieron en una diana ideal para el desarrollo de nuevos tratamientos. La aparición de imatinib a principios del siglo xxi revolucionó el tratamiento, ya que los pacientes con GIST metastásico o irresecable pasaron de tener un cáncer uniformemente letal a padecer una enfermedad manejable, con respuestas duraderas y una mejor supervivencia general.
Sin embargo, después del tratamiento con imatinib, pueden surgir mutaciones de resistencia secundaria en KIT y PDGFRA que impiden la unión de imatinib y cambian la quinasa a una conformación activada. Esto genera una gran heterogeneidad que provoca la aparición de resistencias. “Los inhibidores actualmente aprobados no cubren completamente las mutaciones de resistencia secundaria. Así, los pacientes que habían progresado y generado resistencia a inhibidores como imatinib, sunitinib o regorafenib no tenían otras opciones de tratamiento aprobadas, por lo que era muy necesario investigar nuevas opciones para estos pacientes”, explica el Dr. César Serrano.
Ripretinib tiene un mecanismo innovador que le permite ser eficaz en todas estas mutaciones secundarias. Esto es así porque la diana de este nuevo fármaco está en el dominio switch-pocket de la quinasa. Se trata de un “interruptor” que hace que la quinasa pase a estar activa o inactiva. “La zona en que se encuentra este dominio switch-pocket nunca tiene mutaciones. Esto hace que dirigir el fármaco contra esta parte de la quinasa ofrezca buenos resultados independientemente del tipo de mutación que dé resistencia”, explica el Dr. Serrano.
Resultados muy favorablesEl estudio INVICTUS ha sido un ensayo multicéntrico de fase III, aleatorizado y de doble ciego en el que han participado 129 pacientes de todo el mundo. Para poder ser seleccionados en el ensayo, estos pacientes debían tener un GIST avanzado y haber recibido como mínimo tres líneas de tratamiento que incluían imatinib, sunitinib y regorafenib. Así resultaron dos grupos, uno que recibía ripretinib y otro al que se administraba un placebo.
“Los resultados han demostrado que ripretinib logra reducir hasta en un 85% el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte comparado con el placebo”, explica el Dr. César Serrano. Así, se ha podido constatar que el tiempo de supervivencia libre de progresión llegaba a los 6,3 meses, frente al mes en el grupo que recibía el placebo. “Esto también se tradujo en que la supervivencia global logró superar los 15 meses frente a los 6,6 del placebo. La respuesta es también duradera en el tiempo y a los 6 meses vimos que un 51% de los pacientes que recibían ripretinib se mantenían libres de progresión de la enfermedad, mientras que en el grupo placebo este porcentaje era solo del 3,2%”, añade el Dr. Serrano, quien comenta también cómo esto se ha logrado con un buen perfil de seguridad.
Además de estos buenos resultados tanto en supervivencia libre de progresión como en supervivencia general, otro punto destacado del ripretinib es que tiene una tolerancia muy buena por parte de los pacientes. Así, los eventos adversos más severos no llegaron a superar el 2% de los pacientes. “Entre los más comunes está el aumento de lipasa, la hipertensión, la fatiga y la hipofosfatemia. El hecho de que tenga un perfil de toxicidad tan aceptable también es un dato importante para destacar”, continúa explicando el Dr. César Serrano.
Todo esto confirma que ripretinib será en los próximos meses un nuevo tratamiento estándar en pacientes con GIST avanzado previamente tratados con los tres inhibidores de la tirosina quinasa aprobados, una población de pacientes que no contaba actualmente con más terapias aprobadas.
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