El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El 50% de los casos de adenocarcinoma de pulmón presenta mutaciones en el gen supresor de tumores p53 asociadas a un mal pronóstico de la enfermedad. “Sin embargo, la forma en que p53 suprime el desarrollo de este tipo de tumores sigue siendo un misterio” explica el Dr. José Antonio Seoane, jefe del Grupo de Biología Computacional del Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) que forma parte del Campus Vall d’Hebron, y coautor del estudio que se publica hoy en la revista Nature sobre el papel de p53 en cáncer de pulmón.
Los genes supresores tumorales como p53 están implicados en diversos procesos de la división celular como la regulación de la expresión génica, el control del ciclo celular o la programación de la muerte celular. Las alteraciones o mutaciones en estos genes desactivan estos mecanismos de control provocando una proliferación descontrolada de las células que puede acabar en el desarrollo de tumores.
En el estudio, liderado por la Dra. Laura Attardi de la Universidad de Stanford, los investigadores han descubierto que p53 regula la diferenciación de las células pulmonares AT1, es decir cómo una célula indiferenciada adquiere las características que la convierten en una célula pulmonar normal.
El trabajo realizado por la estudiante de doctorado de la Universidad de Standford Alyssa Kaiser, primera autora del estudio, comprueba en modelos modificados de ratón que aquellos que tenían solo una o no tenían mutaciones en p53 presentaban menos tumores y más pequeños que los que tenían p53 mutado en sus dos alelos, además en los ratones con p53 mutados se producían cambios epigenéticos por medio de la modificación de la cromatina que afectaban a la identidad de la célula pulmonar normal, modificando el programa de diferenciación a AT1.
“Estos datos nos llevaron a pensar que el gen supresor de tumores p53 controla el linaje de las células pulmonares AT1, y cuando se encuentra mutado, se produce un linaje aberrante que favorece la aparición de adenocarcinoma de pulmón” explica el Dr. José Antonio Seoane.
“Posteriormente, en nuestro laboratorio analizamos los datos genómicos humanos para evaluar si lo mismo que se había observado en ratones y líneas celulares se repetía en muestras de tumores pulmonares (principalmente adenocarcinomas) con y sin mutaciones en p53. Y comprobamos que, efectivamente, los tumores humanos con mutaciones en p53 presentaban también las firmas de expresión relacionadas con las poblaciones de AT1 notablemente reducidas”.
Los autores del estudio concluyen que “en conjunto, estos hallazgos revelan los mecanismos de supresión de adenocarcinoma pulmonar mediada por p53, en los que este gen supresor de tumores gobierna la diferenciación de las células del alveolo pulmonar y sugieren que promover la diferenciación de las células AT1 podría imitar funciones críticas de p53 y proporcionar una prometedora estrategia terapéutica para pacientes con adenocarcinoma de pulmón”.
La terapia de diferenciación celular ya se está empezando a explotar con éxito en algunos tipos de cáncer como la leucemia promieloide aguda.
La investigación que realiza el Grupo de Biología Computacional del Cáncer del VHIO, liderado por el Dr. José Antonio Seoane cuenta con el apoyo de la Fundación “la Caixa”.
Referencia
Alyssa M. Kaiser, Alberto Gatto, Kathryn J. Hanson, Richard L. Zhao, Nitin Raj, Michael, Ozawa, José A. Seoane, Kathryn T. Bieging-Rolett, Mengxiong Wang, Irene Li, Winston Trope, Douglas Z. Liou, Joseph B. Shrager, Sylvia K. Plevritis, Aaron M. Newman, Capucine Van Rechem and Laura D. Attardi. p53 governs an AT1 differentiation program in lung cancer suppression. Nature, 19th July 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-06253-8. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06253-8
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