Un equipo del CIBERER en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, UAM-CSIC en colaboración con otros grupos de las áreas de Enfermedades Raras y Neurodegenerativas del CIBER, entre otros, han desarrollado un innovador modelo de ratón parcialmente humanizado para la fenilcetonuria (PKU), una enfermedad neurometabólica. Este modelo, creado mediante la tecnología CRISPR/Cas9, lleva la segunda mutación más común a nivel mundial en el gen PAH, conocida como c.1066-11G>A. Esta mutación afecta el splicing del ARN, el proceso de corte y empalme que influye en la producción de proteínas.

La PKU es una enfermedad genética metabólica en la cual el cuerpo no puede procesar adecuadamente el aminoácido fenilalanina, que se encuentra en alimentos que contienen proteínas. Esto ocurre debido a una deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte la fenilalanina en otro aminoácido llamado tirosina. Sin suficiente actividad de la enzima, la fenilalanina se acumula en el cuerpo y puede provocar daño cerebral y otros problemas de salud si no se trata adecuadamente desde una edad temprana.

Basándose en esta nueva herramienta, el grupo de investigación observó que los ratones homocigotos para la mutación c.1066-11G>A presentan características que reflejan la gravedad de la enfermedad, lo que subraya la utilidad de este modelo para comprender mejor la fisiopatología de la PKU y desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos.

Los ratones homocigotos para esta mutación recapitulan el defecto de splicing, que resulta en una actividad hepática de PAH casi indetectable. "El fenotipo observado en estos ratones corresponde con la forma más grave de la enfermedad, caracterizada por una supervivencia reducida, un menor peso cerebral y corporal. Además, estos ratones presentan niveles elevados de fenilalanina en sangre y cerebro, junto con niveles reducidos de tirosina, triptófano, serotonina y dopamina. Exhiben alteraciones de comportamiento, principalmente hipoactividad, disminución de la interacción social y deficiencias locomotoras. A nivel neurológico, se observan cambios en la morfología de las células gliales, con un aumento de GFAP e Iba1 y una disminución de la mielinización" comenta Lourdes Ruiz Desviat coordinadora del estudio e investigadora CIBERER en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

"Este modelo de ratón con PKU, portador de una variante humana prevalente, representa una herramienta útil para la investigación de la fisiopatología de la enfermedad y para el desarrollo de nuevas terapias" concluye la Dra. Ruiz Desviat.

Imagen: Grupo de investigación del CIBERER en el CBM

Referencia del artículo: Martínez-Pizarro A, Picó S, López-Márquez A, Rodriguez-López C, Montalvo E, Alvarez M, Castro M, Ramón-Maiques S, Pérez B, Lucas JJ, Richard E, Desviat LR Hum Mol Genet. 2024 Mar 23:ddae051. doi: 10.1093/hmg/ddae051. PMID: 38520741PAH deficient pathology in humanized c.1066-11G>A phenylketonuria mice.

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