Un trabajo liderado por científicas del Instituto de Química Avanzada de Catalunya, del CSIC, ha desarrollado un método para diagnosticar enfermedades asociadas a mutaciones de la enzima ceramidasa ácida, como por ejemplo, en enfermedades raras hereditarias para las cuales no existe tratamiento efectivo. El trabajo, publicado en la prestigiosa revista Journal of the American Chemical Society, está dirigido por Gemma Fabrias y Gemma Triola, investigadoras del CSIC en el Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC-CSIC)

El método se basa en el uso de una molécula denominada BODIPY-SOCLAC, un inhibidor enzimático que ha sido diseñado y sintetizado por los científicos del IQAC. Por su estructura, esta molécula reacciona de forma irreversible y selectiva con la ceramidasa ácida sólo cuando se encuentra en su forma activa.

Al estar ligada a un marcador fluorescente, la molécula permite visualizar y medir los niveles de ceramidasa ácida. Eso permite visualizar tanto los casos en los que hay un exceso de enzima activa como los casos en los que hay un defecto de la misma. Un aspecto destacable del método es que puede detectar niveles basales de la enzima sin necesidad de sobreexpresarla.

De cara al diagnóstico, la principal ventaja de esta molécula es que permite la visualización de la proteína sólo cuando su estructura y funcionamiento son correctos, que es cuando se encuentra en el lisosoma”, explica Gemma Triola, co-directora del trabajo. “Cuando la ceramidasa ácida está mutada, suele resultar mal plegada y es degradada antes de llegar al lisosoma, con lo que las células portadoras de la mutación pierden esta actividad enzimática”, aclara Gemma Triola. Eso es lo que sucede en el caso de la enfermedad de Farber, una patología rara hereditaria sin tratamiento efectivo para la cual se han detectado hasta 20 mutaciones en la ceramidasa ácida. En ese sentido, una estrategia farmacológica consiste en el uso de chaperonas farmacológicas, moléculas de pequeño peso molecular que ayudan al plegamiento correcto de proteínas facilitando así su transporte al compartimento subcelular adecuado para su actividad. Con el BODIPY-SOCLAC se puede analizar la efectividad de las chaperonas midiendo los niveles de ceramidasa ácida mutada que llegan al lisosoma tras el tratamiento con chaperonas. Estos estudios de localización por microoscopia confocal se complementan con análisis de actividad enzimática utilizando un sustrato fluorogénico desarrollado también en el mismo grupo de investigación.

Otra enfermedad rara para la cual este método tiene interés diagnóstico es la atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva, una alteración neurológica que cursa con atrofia muscular de la columna vertebral y pérdida de neuronas motoras en la medula espinal y en el tronco cerebral”, explica Gemma Fabrias. “El uso de chaperonas farmacológicas es también una opción terapéutica para esta enfermedad, que no tiene curación”, añade la investigadora.

En este sentido, la molécula BODIPY-SOCLAC es la primera herramienta que permitiría visualizar y confirmar la efectividad de las chaperonas como estrategia terapéutica para ambas enfermedades hereditarias.

Fuente: Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC)

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