El desarrollo en la última década de nuevas técnicas de secuenciación genómica y análisis bioinformático han supuesto un avance trascendental en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de enfermedades de base genética. La secuenciación masiva o NGS (del inglés Next Generation Sequencing) ha demostrado con creces su coste-efectividad y está siendo integrada de forma imparable en las rutinas diagnósticas. Sin embargo, la irrupción de la NGS ha cogido por sorpresa a muchos profesionales sanitarios que se encuentran ante un dilema a la hora de elegir la prueba genómica más adecuada para cada paciente. La complejidad de la información obtenida y el coste son puntos clave a la hora de tomar una decisión.

De forma general, existen tres estrategias para abordar el diagnóstico molecular empleando secuenciación masiva. A continuación se describen algunas de sus indicaciones, ventajas e inconvenientes.

Paneles de genes y/o regiones de interés

Los paneles analizan un número limitado de genes asociados a un determinado grupo de enfermedades o fenotipos. Estas pruebas están especialmente indicados en casos de enfermedades mendelianas bien descritas genéticamente para las que exista un conocimiento profundo en cuanto a los genes y mutaciones implicadas.

Entre sus ventajas, los paneles cuentan con una gran cobertura que permite la detección de variantes con baja frecuencia. Además su diseño, asegura la secuenciación exclusivamente de regiones de interés, facilitando así el posterior análisis de datos. La principal limitación de esta técnica es que no es posible la detección de mutaciones en genes y/o regiones que previamente no han sido asociados a una patología. Debido a su reducido coste y baja complejidad, es el estudio genómico que más rápidamente se ha integrado en los laboratorios de diagnóstico.

Exoma

La secuenciación del exoma completo o WES (del inglés Whole Exome Sequencing) incluye las regiones codificantes (exones) de todos los genes, correspondientes aproximadamente con el 2% del genoma. Es una metodología adecuada cuando un panel no puede identificar la causa de la enfermedad, ya que permite detectar mutaciones en nuevos genes implicados en la misma. Está también indicada en casos cuyos fenotipos implican varios genes o no están asociados con ninguna enfermedad previamente descrita.

La WES proporciona una mayor rapidez que la secuenciación del genoma completo, además supone un menor coste en el análisis y el almacenamiento de datos. Sus principales desventajas son que ofrece una cobertura no uniforme, no incluye regiones intrónicas ni reguladoras, y en muchos casos no detecta las variantes estructurales.

Genoma

La secuenciación del genoma completo o WGS (del inglés Whole Genome Sequencing) cubre casi completamente la información coficada en el ADN de un individuo, incluyendo regiones intrónicas y reguladoras.

Una de las principales ventajas de la WGS es la identificación de variaciones estructurales complejas, como cambios en el número de copias y translocaciones cromosómicas. Además, permite detectar mutaciones en genes previamente no asociados a la enfermedad, incluso en regiones no codificantes. Pese a que el coste de la secuenciación de un genoma ha pasado de cientos de millones a unos 1.000 euros en la actualidad, este precio junto a la complejidad que entraña el análisis de los datos generados hace todavía difícil su incorporación a las rutinas diagnósticas.

Conclusión

Además de comprender las ventajas e inconvenientes de cada una de las metodologías anteriores, es indispensable la correcta identificación y caracterización de variantes con significado clínico. El desarrollo de herramientas bioinformáticas es fundamental para la aplicación de la secuenciación masiva en el diagnóstico genético y por consiguiente para garantizar el éxito de la Medicina de Precisión.

En los próximos 5 años, se prevé que la secuenciación y análisis de un genoma humano esté disponible por menos de 100 euros, convirtiéndolo en la prueba más genómica más coste eficiente, sin perder de vista las ventajas de WES y paneles para casos concretos.

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