La edición del genoma mediante editores de bases podría proporcionar soluciones terapéuticas para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne, indica un reciente estudio en ratón de la Universidad de Ohio.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad progresiva y letal producida por la presencia de mutaciones en el gen DMD, que codifica para una proteína que estabiliza y protege las fibras musculares. Cuando la proteína está alterada o no se produce a niveles adecuados las fibras musculares se debilitan y el músculo se atrofia, lo que lleva a los síntomas propios de la enfermedad.

A partir de una terapia in vivo, con una única inyección, un equipo de investigadores de la Universidad de Ohio ha conseguido mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones. Los investigadores han utilizado editores de bases como estrategia para corregir la mutación responsable de la enfermedad directamente en los ratones. Esta aproximación permite modificar una base nucleotídica del ADN por otra y ofrece como ventaja frente a otros sistemas de edición genómica, que no depende de los sistemas de reparación de la célula, al no necesitar introducir un punto de rotura en el ADN.

El equipo ha utilizado un virus adenoasociado como vector para transportar los componentes moleculares necesarios para inducir un cambio de G-C a A-T en la secuencia del gen DMD capaz de inducir la enfermedad. Estos componentes son una enzima Cas9 inactiva que lleva acoplado un dominio proteico capaz de inducir el cambio del emparejamiento GC a AT, y un ARN guía que posiciona a Cas9 en la posición deseada. Además, los investigadores han introducido diversas mejoras en el sistema que resuelven limitaciones previas.

Resultados positivos en ratón con implicaciones para otras enfermedades

Diez meses después de una única inyección de tratamiento (realizado a las cinco semanas de edad) el equipo observó una restauración casi total en los niveles de proteína distrofina en el corazón y de un 15% en las fibras del músculo esquelético. Estos resultados fueron menos pronunciados para los ratones que habían sido tratados a las 10 semanas de edad. Además, también se detectó una mejora funcional en los animales.

“Nuestra técnica muestra que la edición de bases sistémica in vivo puede conseguirse con gran eficiencia en un modelo animal preclínico relevante de distrofia muscular de Duchenne”, señala Renzhin Han, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ohio, quien añade que el estudio “tiene implicaciones significativas para la traslación clínica” y que “este tipo de edición de bases no requiere un tratamiento repetido, ya que modifica directamente el ADN y produce un efecto terapéutico de larga duración.”

La eficacia del tratamiento, unida a la ausencia de toxicidad o efectos negativos plantean que en el futuro pueda utilizarse en el desarrollo de aplicaciones clínicas, tanto para la distrofia muscular de Duchenne como para otras enfermedades genéticas causadas por mutaciones puntuales.

De momento, no obstante, el siguiente paso de los investigadores es continuar los ensayos preclínicos en modelos animales, para confirmar los resultados obtenidos.

Editores de bases para múltiples enfermedades

Los editores de bases han adquirido gran interés en los últimos años, lo que se ha traducido en el desarrollo de múltiples estrategias de edición de bases para diferentes enfermedades.

Algunos de los ejemplos recientes son la utilización de editores de bases en el tratamiento de la progeria o la anemia falciforme en modelos de ratón o como aproximación para reducir el colesterol en primates. También se ha utilizado para corregir de forma prenatal (a través de una administración in útero) una enfermedad producida por defectos en el almacenamiento en los lisosomas.

En todos estos casos, los ensayos preclínicos están proporcionando resultados muy prometedores para el inicio de ensayos en pacientes.

Referencia: Li Xu et al, Efficient precise in vivo base editing in adult dystrophic mice, Nature Communications. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-021-23996-y

Fuente: Gene Editing Shows Promise in DMD. https://wexnermedical.osu.edu/mediaroom/pressreleaselisting/gene-editing-shows-promise-in-dmd

Amparo Tolosa, Genotipia

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