11.000 tumores de pacientes. 33 tipos de cáncer. El mayor análisis molecular del cáncer hasta la fecha ha proporcionado información clave para conocer mejor los mecanismos de una de las principales causas de muerte en todo el mundo y avanzar en el desarrollo de tratamientos efectivos para hacerle frente.
En los últimos años el consorcio TCGA (Atlas del Genoma del Cáncer en sus siglas en inglés) se ha dedicado a diseccionar las bases moleculares del cáncer para comprender cómo se origina y progresa esta enfermedad o cómo ofrece resistencia a las diferentes estrategias terapéuticas. Aunque inicialmente el TCGA estaba enfocado hacia la obtención y análisis de datos genómicos, con los años ha ido incorporando todo tipo de información complementaria: expresión génica, proteomas, metilación, caracterización clínica… Esta suma de datos moleculares y clínicos ha permitido obtener una visión más completa del cáncer, un atlas del cáncer, que el TCGA acaba de publicar de forma simultánea en 27 artículos del grupo Cell.
Los diferentes artículos del Atlas del Cáncer se encuentran agrupados en tres categorías principales: patrones de origen celular, procesos y mecanismos oncogénicos y rutas moleculares oncogénicas. En cada categoría se destaca un trabajo principal que resume los principales resultados dentro de esa área de la investigación del cáncer y se incluyen otros artículos que abordan distintos aspectos más concretos.
Patrones de origen celular
El cáncer surge a partir de una célula individual con características específicas del tejido del que deriva. El artículo central de esta sección describe los resultados del análisis molecular de 10.000 tumores de 33 diferentes tipos de cáncer y sugiere la existencia de 28 tipos moleculares de cáncer. Los investigadores encontraron que el órgano o tejido en el que se originaron las células influye en esta clasificación del cáncer, sin embargo no es determinante de forma absoluta.
La nueva clasificación derivada de la integración de múltiples variables moleculares y clínicas podría mejorar el diseño de ensayos clínicos que consideren tanto el tipo de mutaciones y rutas moleculares implicadas en el cáncer como el origen celular del mismo.
“En lugar de utilizar el órgano de origen ahora podemos usar rasgos moleculares para identificar el origen celular del cáncer,” señala Li Ding, profesora de medicina y directora de biología computacional en la Universidad de Washington, quien ha participado en seis de los trabajos publicados sobre el Atlas del Cáncer. “Por ejemplo, los cánceres de células escamosas pueden surgir en el pulmón, la vejiga, cérvix y algunos tipos de cuello y cabeza. Tradicionalmente, hemos tratado los cánceres en estas áreas como enfermedades completamente diferentes pero estudiando sus rasgos moleculares ahora sabemos que esos cánceres están relacionados.”
Los cinco artículos sobre patrones de origen celular en cáncer que acompañan al trabajo principal tratan sobre la identificación de características de las células madre en células tumorales, aplicaciones clínicas derivadas y el análisis detallado de tipos específicos de cáncer (cáncer de mama, cánceres ginecológicos, adenocarcinoma gastrointestinal, carcinoma escamoso y carcinoma de células renales).
Identificación de genes directores en el proyecto TCGA. Imagen: Cell.
Procesos y mecanismos biológicos que contribuyen al desarrollo del cáncer
En los últimos años se han descrito muchos de los procesos biológicos cuya alteración puede llevar al desarrollo del cáncer. En esta categoría el artículo central resume la información conocida de los mecanismos del cáncer y describe los últimos resultados en tres aspectos de la oncogénesis:
Los resultados mostrados en este caso ofrecen nuevas conexiones entre genes directores del cáncer y variantes de la línea germinal y relacionan ambos con la respuesta del sistema inmunitario. Los investigadores concluyen que algunos de los procesos oncogénicos, como la adhesión celular, están más relacionados con genes concretos que con genes directores y que la interacción e impacto de las mutaciones directas del cáncer con el transcriptoma dependen del contexto.
Doce artículos acompañan al trabajo central de la categoría relacionada con los procesos oncológicos. En ellos se describen variantes patogénicas germinales, mutaciones y genes directores, fusiones génicas, regiones promotoras, ARNs no codificantes y mutaciones que afectan al procesado del ARN mensajero asociadas al cáncer, se analizan mutaciones relacionadas con el sistema inmunitario implicadas, se caracterizan los linfocitos que se infiltran en los tumores, se evalúan aproximaciones genómicas y funcionales para estudiar las aneuploidías en cáncer y se proponen métodos para analizar los datos en situaciones clínicas.
En conjunto, los trabajos de esta categoría proporcionan datos de gran calidad que podrían dirigir la práctica de la oncología y desarrollo de nuevos fármacos en el contexto de una medicina personalizada que integre los diferentes tipos de información “ómica” que puede proporcionar los tumores en los pacientes.
El Atlas del Cáncer permite conocer mejor los mecanismos de esta enfermedad y avanzar en el desarrollo de tratamientos para hacerle frente. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute, National Institute of Health https://www.genome.gov).
Rutas moleculares implicadas en los procesos tumorales
El análisis de las rutas moleculares que intervienen en el cáncer proporciona información relevante sobre cómo se produce y progresa la enfermedad, así como posibles moléculas diana en el diseño de tratamientos. El artículo central de la tercera categoría del Atlas del Cáncer, primero en utilizar datos de rutas moleculares procesados de forma uniforme y estandarizada, muestra las conclusiones del análisis integrado de las alteraciones genéticas de 10 rutas moleculares en más de 9.000 tumores. Los resultados muestran similitudes y diferencias en la alteración de rutas concretas en los diferentes tipos de cáncer y revelan que un 57% de los tumores muestran al menos una alteración sobre la que se puede actuar de forma terapéutica con fármacos ya disponibles.
Los siete artículos acompañantes se enfocan en la caracterización de rutas moleculares concretas, como aquellas en las que participan el oncogen Myc, la ubiquitina o la proteína Ras, o la ruta de reparación de daños en el ADN.
El legado del proyecto TCGA
El Atlas del Cáncer, que ha sido comparado con el Google Street del cáncer, es presentado como el gran legado del proyecto TCGA, cuya base de datos ya no va a ser modificada. “Este proyecto es la culminación de más de una década de trabajo pionero,” ha señalado Francis S. Collins, director del Instituto Nacional de Salud de EE.UU. al que pertenece el proyecto ATCG. “Este análisis proporciona a los investigadores del cáncer un conocimiento sin precedentes sobre cómo, dónde y por qué surgen los tumores en los humanos, permitiendo mejores ensayos clínicos informados y tratamientos.”
Los 27 trabajos del Atlas del Cáncer están disponibles de forma abierta en Cell, para todos aquellos que quieran consultarlos. Además, se han organizado una charla vía web destinada a ofrecer una visión general acerca de los resultados obtenidos en el proyecto y un simposio en el que se discutirán los últimos avances en el conocimiento de las bases genómicas del cáncer y el futuro de las investigaciones a gran escala en cáncer.
Referencias:
Hoadley KA, et al. Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer. Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.022
Ding L, et al. Perspective on Oncogenic Processes at the End of the Beginning of Cancer Genomics. Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.033
Sanchez-Vega F, et al. Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell. 2018. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.035
Fuentes:
Major milestone reached in effort to ID cancers’ genetic roots. https://medicine.wustl.edu/news/major-milestone-reached-in-effort-to-id-cancers-genetic-roots/
New ‘Pan-Cancer’ analysis reveals the common roots of different cancers. https://news.ucsc.edu/2018/04/pan-cancer-atlas.html
NIH completes in-depth genomic analysis of 33 cancer types. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-completes-depth-genomic-analysis-33-cancer-types
Amparo Tolosa,Genética Médica News
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