Un equipo de investigación liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado un mecanismo que ayuda a la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en las células del sistema inmune. El trabajo, publicado en la revista eLife muestra cómo la proteína gp120 de la envuelta viral reorganiza la conformación del receptor de quimioquinas CXCR4 en la membrana celular para favorecer la entrada del virus.
El VIH utiliza dos proteínas de su envuelta como llave de acceso a las células humanas: las llamadas gp120 y gp40. Estas, a su vez, interaccionan con dos moléculas clave en la superficie celular. Una es el receptor CD4, presente en células del sistema inmune. Pero, además, necesita un segundo co-receptor en la membrana, que son los receptores de quimioquinas CCR5 (en macrófagos) o CXCR4 (en células T) para infectar la célula. Aunque los virus que suelen entrar en el organismo suelen ser los que emplean CCR5, los que utilizan CXCR4 son los que provocan un progresión más rápida y severa de la enfermedad.
El grupo de Mario Mellado, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) estudia el papel de CXCR4, receptor de la quimioquina CXCL12, en la migración celular. En los procesos inflamatorios, las quimioquinas sirven para atraer a las células del sistema inmune a esa zona inflamada. “Las moléculas de CXCR4 de la célula se agregan en el frente de avance de la célula para guiar su movimiento de manera eficaz al lugar donde ejercer su función, es como la “nariz” que guía la direccionalidad de la célula,” explica Mellado.
Para comprender mejor el mecanismo de interacción entre las proteínas virales y CXCR4, el equipo de Mellado y sus colaboradores en IrsiCaixa y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital 12 de Octubre, utilizaron distintas herramientas, la proteína viral soluble, partículas virales no infectivas que expresan en su superficie las proteínas de la envuelta viral y virus primarios. En todos los casos han observado que la proteína viral induce la formación de agregados de CXCR4 en la membrana celular, lo que posibilita la entrada del virus y la infección.
La modificación de un mecanismo celular permite la entrada viral
El virus usa los receptores presentes en la membrana celular, pero además los reorganiza para aumentar la eficiencia de la infección. “A diferencia de lo que pasa con la agregación del receptor promovida por su ligando natural, en este caso, la agregación involucra tanto a CXCR4 como a CD4, por lo que los mecanismos implicados son diferentes” explica Adriana Quijada, primera autora del trabajo e investigadora del CNB-CSIC.
Para corroborar esta hipótesis, han utilizado también una variante natural de CXCR4 que causa el síndrome de WHIM (una inmunodeficiencia severa) en el que los que receptores no se agregan, y las células no se mueven a favor de gradiente. Los investigadores han descubierto que los linfocitos T que tienen esta variante de CXCR4 si se infectan por VIH, porque en esta situación, el propio virus promueve la agregación de los receptores en la superficie celular.
“Así es,” destaca Mellado, “en el caso del VIH, la interacción de la proteína de la envuelta con CD4 y CXCR4 y provoca cambios conformacionales en el complejo CD4/CXCR4. Aunque la molécula de CXCR4 sea la variante WHIM, estos cambios también ocurren y el virus puede infectar las células. Este resultado indica que los pacientes con síndrome de WHIM se pueden infectar con VIH, algo que hasta la fecha no se sabía.”
Estos resultados muestran cómo la unión del virus a los receptores celulares provoca una reorganización muy especializada de los mismos para facilitar su entrada a la célula y señalan a la interacción CD4/CXCR4 como una nueva diana terapéutica donde aplicar inhibidores de la infección.
Imagen: Imagen de Linfocitos T. Autoría: Artur Plawgo, iStock
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