¿Cómo funciona nuestro cerebro? ¿Cuáles son los mecanismos biológicos que intervienen en nuestra memoria o en la toma de nuestras decisiones? ¿Cómo adquieren los diferentes tipos celulares del cerebro sus funciones específicas? Durante siglos el cerebro ha proporcionado incontables preguntas a la ciencia. Las respuestas, por el contrario, van llegando a cuentagotas, según mejora la capacidad de los investigadores para analizar el que probablemente sea el órgano más complejo del que disponemos. El consorcio PsychENCODE, en el que colaboran diferentes grupos internacionales de investigación, fue creado precisamente para ampliar el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que regulan la función cerebral y estudiar cómo las alteraciones de estos procesos pueden derivar en diferentes trastornos neuropsiquiátricos.
Los primeros resultados del consorcio PsychENCODE, que recogen el análisis del funcionamiento del cerebro en diferentes regiones cerebrales a nivel transcriptómico (expresión génica), epigenómico (mecanismos que actúan sobre la actividad génica sin alterar secuencia de ADN) y genómico (información contenida en el genoma) acaban de ser publicados en once artículos distribuidos en Science, Science Translational Medicine y Science Advances y proporcionan la visión más detallada a nivel molecular de cómo funciona nuestro cerebro.
Los artículos están organizados en tres categorías: desarrollo humano, transcriptoma de enfermedades e integración de datos de tejidos y células individuales. A continuación presentamos un pequeño resumen de todos ellos.
Li M, et al. Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risks. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat7615
El primero de los trabajos integra información de expresión génica y perfiles epigenéticos en diferentes regiones cerebrales y tipos celulares a lo largo del desarrollo prenatal y postnatal para obtener una visión dinámica global de la actividad génica. Además, los investigadores responsables han relacionado la variación en la expresión génica con diferentes elementos reguladores del cerebro en desarrollo o adulto, diferentes patrones específicos de células y regiones cerebrales. De este, modo han podido observar cómo genes relacionados con trastornos neuropsiquiátricos convergen en ciertos módulos funcionales y tipos de células, ampliando el conocimiento disponible sobre el desarrollo de estas enfermedades.
Wang D, et al. Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat8464
En el segundo trabajo se describe el desarrollo de diferentes modelos que integran la información funcional obtenida en el proyecto y han permitido, por una parte, determinar algunos de los mecanismos moleculares responsables de los trastornos psiquiátricos, y por otra, mejorar la capacidad de predicción su aparición, a partir de los genes y rutas celulares implicadas. Con toda esta información el consorcio PsychENCODE ha generado una herramienta online a disposición de la comunidad científica. “Es el recurso funcional más amplio desarrollado para entender el cerebro y establece una pauta de trabajo para integrar diferentes tipos de datos genómicos con los que conseguir conocimientos profundos de la biología de los trastornos cerebrales”, señala Hyenjung Wong, profesora en la Universidad de Carolina del Norte, en EE.UU.
Para demostrar el potencial de la herramienta, los investigadores la han utilizado para evaluar las regiones genómicas de riesgo para la esquizofrenia, encontrando 321 genes relacionados implicados en la función de receptores sinápticos y otras características.
Gandal MJ, et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat8127
En este trabajo los investigadores analizan la expresión génica en trastornos del espectro autista, esquizofrenia y desorden bipolar para identificar rutas moleculares y tipos celulares implicados en estos trastornos neurospsiquiátricos y proporcionar nuevos genes candidatos de riesgo.
Zhu Y, et al. Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat8077
Zhu y colaboradores comparan la expresión génica durante el desarrollo de los diferentes tipos celulares cerebrales entre humanos y macacos con el objetivo de identificar características específicas del comportamiento y habilidades cognitivas humanas, así como su relación con las diferentes patologías neuropsiquiátricas.
Amiri A, et al. Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat6720
Amiri y colaboradores analizan organoides que representan el desarrollo de la corteza cerebral para identificar elementos reguladores que influyen para activar o reprimir la expresión génica. El trabajo muestra los organoides derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas como un modelo adecuado de estudio tanto para el desarrollo cerebral como para estudiar cómo contribuyen en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas.
Rajarajan P, et al. Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat4311
Este trabajo analiza cambios en la organización y topología de la cromatina durante la diferenciación de los progenitores neuronales en los diferentes tipos celulares del cerebro e identifica conformaciones cromosómicas relacionadas con el riesgo a la esquizofrenia.
An JY, et al. Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. Science. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aat6576
A partir de un análisis genómico de familias con al menos un niño con trastorno del espectro autista, el trabajo identifica mutaciones de novo localizadas en regiones no codificantes asociadas a esta condición.
Rhie SK, et al. Using 3D epigenomic maps of primary olfactory neuronal cells from living individuals to understand gene regulation. Sci Adv. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aav8550
En este trabajo los investigadores desarrollan un mapa epigenómico tridimensional a partir de neuronas del epitelio olfativo en cultivo e integran la información obtenida con datos genómicos y otros datos de los participantes para identificar elementos reguladores relacionados con el consumo de tabaco o la esquizofrenia.
Kozlenkov A, et al. A unique role for DNA (hydroxy)methylation in epigenetic regulation of human inhibitory neurons. Sci Advances. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aau6190
Kozlenkov y colaboradores analizan las dos principales modificaciones epigenéticas del ADN en neuronas, la metilación e hidroximetilación de citosinas y encuentran que ambos tipos de modificaciones tienen papeles diferentes en la expresión génica en los diferentes tipos celulares cerebrales.
Chen C, et al. The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders. Sci Trans Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aat8178
En el trabajo los investigadores analizan el transcriptoma en tejido cerebral post mortem de controles y pacientes con esquizofrenia o desorden bipolar y apuntan al factor de transcripción POU3F2 como regulador de la expresión génica en esquizofrenia.
Meng Q, et al. The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes. Sci Transl Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aat6912
En este estudio los investigadores analizan expresión génica y ARNs no codificantes largos en relación a la esquizofrenia e identifican al ARN no codificante DGCR5, localizado en una región variable asociada a la enfermedad como regulador de la expresión de otros genes relacionados con la esquizofrenia.
Fuentes:
PsychENCODE Consortium Data. https://www.nimhgenetics.org/available_data/psychencode/
Scientists create genomic resource to explore the biological underpinnings of brain disorders. http://news.unchealthcare.org/news/2018/december/scientists-create-genomic-resource-to-explore-the-biological-underpinnings-of-brain-disorders
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