Un reciente trabajo colaborativo entre tres grupos del CIBERDEM, coordinado por la investigadora Ángela Martínez Valverde, ha investigado los efectos de dos fármacos antipsicóticos de segunda generación con distinta estructura química, la olanzapina y el aripiprazol, ampliamente en uso para el tratamiento de la esquizofrenia, sobre la plasticidad de los islotes pancreáticos y la funcionalidad de las células beta. Numerosos estudios han asociado el tratamiento crónico con estos fármacos con el desarrollo de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico, con una mayor susceptibilidad en las mujeres.
Los resultados, publicados en la revista Diabetologia, mostraron que el tratamiento crónico con olanzapina o aripiprazol en ratonas se manifestaba con alteraciones metabólicas que incluían ganancia de peso, intolerancia a la glucosa y disminución en la secreción de insulina, aunque los mecanismos responsables de estas alteraciones fueron específicos para cada fármaco. "Por un lado, los efectos de la olanzapina en el páncreas parecen ser consecuencia del fenotipo obesogénico. Por otro lado, el aripiprazol, que indujo mayores alteraciones metabólicas, aumentó la síntesis de serotonina en los islotes pancreáticos de las ratonas que recibieron tratamiento con este fármaco, estando este efecto asociado con un aumento de la expresión del enzima triptófano hidroxilasa 1 (TPH1)" explica la Dra. Martínez Valverde, jefa de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid. Los autores observaron, además, una hipertrofia de las células beta y una mayor masa de las mismas que concurría con una mayor activación de la vía mTORC1/S6.
"A pesar de que ambos antipsicóticos indujeron aumento de peso y disfunción de las células beta, lo que provocó intolerancia a la glucosa, el aripiprazol tuvo un efecto más potente en términos de alteraciones metabólicas, probablemente como resultado de su capacidad para modular el sistema serotoninérgico" explica la investigadora, que añade que "los efectos metabólicos nocivos de estos antipsicóticos en la función de los islotes deben tenerse en cuenta al tratar a los pacientes, ya que estos fármacos pueden aumentar el riesgo de desarrollar síndrome metabólico y diabetes".
Los estudios ex vivo en islotes tratados con aripiprazol demostraron que la inhibición de la secreción de insulina era debida a una reducción de la entrada de calcio y que los defectos en la secreción de insulina por el aripiprazol se prevenían con el co-tratamiento con un inhibidor de la TPH1.
Los autores defienden, que "es necesario un mayor conocimiento sobre los mecanismos por los cuales la olanzapina y el aripiprazol alteran la funcionalidad de las células beta para poder prevenir el desarrollo de diabetes en personas a las cuales se les administran estos medicamentos".
El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la colaboración de los grupos del CIBERDEM en el IIB Alberto Sols liderados por Ángela Martínez Valverde y Mario Vallejo y el grupo de Ángel Nadal en la Universidad Miguel Hernández.
Artículo de referencia
Grajales D, Vázquez P, Ruíz-Rosario M, Tudurí E, Mirasierra M, Ferreira V, Hitos AB, Koller D, Zubiaur P, Cigudosa JC, Abad-Santos F, Vallejo M, Quesada I, Tirosh B, Leibowitz G, Valverde ÁM.Diabetologia. 2021 Dec 21 DOI: 10.1007/s00125-021-05630-0 Online ahead of print.PMID: 34932133
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