La mutación NEFL E396K en la enfermedad Charcot-Marie-Tooth

Entrevistamos a José Berciano, investigador principal de CIBERNED y jefe del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, con motivo de su ponencia “La mutación de NEFL E396K asociada con un nuevo fenotipo de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth” en el III Congreso Internacional sobre investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas (CIIIEN) organizado por la Fundación CIEN, CIBERNED y la Fundación Reina Sofía, que se celebrará del 21 al 23 de septiembre en Málaga.

¿En qué consiste la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT)?

Es la neuropatía hereditaria más frecuente, con una prevalencia en torno a 30 casos por cada 10.000 habitantes. La enfermedad se caracteriza por provocar atrofia muscular y pérdida de sensibilidad distal en las extremidades, además de pie cavo (elevación anómala de la bóveda de la planta, que suele ocasionar que los dedos queden agarrotados o flexionados hacia dentro, lo que disminuye además el tamaño del pie).

¿La enfermedad se manifiesta en varios tipos, ¿cuáles son sus características?

La enfermedad puede reconocer una transmisión autosómica dominante la enfermedad (se puede presentar la enfermedad heredando el gen anómalo de sólo uno de los padres), autosómica recesiva (se precisa que tanto el padre como la madre porten el gen afectado) o ligada al sexo (se transmite por medio de uno de los cromosomas sexuales X o Y).

En función del patrón neurofisiológico, encontramos además tres formas distintas de la enfermedad: la forma desmielinizante (la enfermedad se produce por verse afectada la vaina que envuelve los nervios periféricos, esto es, la mielina), la forma axonal (la enfermedad afecta directamente al nervio) y la intermedia (atendiendo a la velocidad de conducción motora del nervio). A partir de ellas, la enfermedad se presenta en siete grandes categorías.

¿Cuáles son las características de su detección y tratamiento?

Lo fundamental es la historia clínica, que debe incluir un árbol genealógico. Dado que la enfermedad puede pasar inadvertida, es importante explorar, además de a la persona a la que se está diagnosticando, al mayor número de sujetos en riesgo, ya que es lo que nos permite la detección de casos secundarios.

El siguiente paso es el estudio neurofisiólógico del paciente, que nos permitirá encuadrar el caso en una de las siete categorías descritas anteriormente. No hay tratamiento etiopatogénico, que actúe directamente sobre la causa de la enfermedad, con lo que las posibilidades terapéuticas descansan en la fisioterapia, y en el abordaje del pie cavo anterior con medidas conservadoras y eventualmente quirúrgicas.

¿Cómo afecta la mutación NEFL E396K a la enfermedad?

Esta mutación produce una alteración de los neurofilamentos, que son los filamentos intermedios de las neuronas; y con ello, en la enfermedad que nos ocupa, particularmente se afectan los axones de las neuronas motoras inferiores y de las neuronas sensitivas raquídeas.

¿Qué supone este descubrimiento?

Incluimos entre las causas del tipo intermedio dominante de la enfermedad (DI-CMT) la mutación del gen NEFL. Nuestro estudio demuestra no solo que esta mutación es una de las causas de la enfermedad, sino que puede expresarse por semiología polineuropática y del sistema nervioso central, lo cual está en concordancia con modelos animales de la enfermedad en los que la disfunción neuronal ocurre tanto en el sistema nervioso periférico como en el sistema nervioso central.

¿Qué otros genes están relacionados con la enfermedad? ¿Cuál es su implicación en ella?

Pese a la aparente simplicidad semiológica de la enfermedad de CMT, es uno de los síndromes neurológicos genéticamente más complejos, dado que se identificado mutaciones en 60 genes diferentes, quedando por descubrir la base molecular de un tercio de los casos. Esto implica la ardua tarea que queda para desenmarañar la patogenia de enfermedad

¿Cuál es, en su opinión, el beneficio que encuentros como CIIIEN representan para el conocimiento científico y, en concreto, al conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas?

Los CIBER, en general, y CIBERNED, en particular, posibilitan el encuentro de científicos básicos y clínicos constituyendo, por tanto, organizaciones de inestimable valor en el abordaje etiopatogénico y terapéutico de la patología humana. Esto es especialmente relevante para las enfermedades neurodegenerativas en las que urge encontrar nuevas vías terapéuticas basadas en un mejor conocimiento de su patogenia. Sin una investigación traslacional, como la que promociona CIBERNED, esto no será posible.