La colitis ulcerosa es la más común de las enfermedades inflamatorias intestinales. Se caracteriza por la aparición de úlceras crónicas e inflamación en el colon y el recto. Los síntomas pueden ser de por vida y varían de ser leves a potencialmente fatales. No existe una cura conocida para esta enfermedad.
Se sospecha que el mal funcionamiento del sistema inmune, en el cual las células inmunes atacan a las células epiteliales en el colon, podría explicar los episodios recurrentes de inflamación que son característicos de la enfermedad. Sin embargo, no se sabe por qué el sistema inmunológico ataca a las células sanas en primer lugar.
Un nuevo estudio publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences propone un conjunto de requisitos que podrían actuar como el punto de partida para el desarrollo de la colitis ulcerosa. Utilizando una combinación de datos experimentales de biopsias de pacientes, modelos de ratón y líneas celulares, el equipo científico muestra que la enfermedad puede ser causada por el aumento de los niveles de la enzima alfa 1-6 fucosiltransferasa, también conocida como FUT8, en el colon. Los niveles de esta enzima son normalmente bajos en personas sanas.
La función principal de FUT8 es modificar las propiedades físicas de diferentes tipos de proteínas a través de un proceso conocido como la fucosilación. En 2016, una investigación dirigida por el Dr. Naoyuki Taniguchi del Instituto Internacional del Cáncer de Osaka mostró que los ratones que carecían de FUT8 estaban protegidos contra la colitis ulcerosa, pero no estaba claro el porqué. Esto llamó la atención del grupo de investigación del Dr. Vivek Malhotra en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, que en 2013 descubrió que FUT8 podría desempeñar un papel en la secreción de las mucinas, proteínas que forman el componente principal de la capa mucosa. Los dos equipos decidieron trabajar juntos para dilucidar el papel de FUT8 en la colitis ulcerosa.
Las mucinas son proteínas grandes que aumentan su volumen varios cientos de veces tras ser secretadas en el espacio extracelular. Se estima que los humanos secretan un promedio de un litro de mucinas por día, que se combinan con otras moléculas para crear la mucosidad, que consiste en un líquido espeso y resbaladizo que recubre, lubrica y protege todo el tracto gastrointestinal, un área de superficie que equivale aproximadamente a la mitad de una pista de bádminton (30-40 m2).
Los autores del estudio colaboraron con el equipo de investigación de Ivo Gut en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), que proporcionó datos de expresión génica recopilados de las biopsias de tejido del colon de 24 pacientes con colitis ulcerosa y el mismo tipo de tejido de 16 personas sanas. Esto reveló que los niveles de FUT8 son 3,5 veces más altos en las muestras de pacientes con colitis ulcerosa en comparación con aquellos que no padecen la enfermedad. También descubrieron que los niveles de varios tipos de mucinas aumentaron en el colon inflamado de pacientes con colitis ulcerosa.
A continuación, verificaron si la capa mucosa estaba alterada en los ratones que carecen de FUT8 y están protegidos contra la colitis ulcerosa. Demostraron que los ratones knock-out FUT8 tenían una capa mucosa más delgada en comparación con los ratones con mayor expresión de FUT8.
El siguiente paso de la investigación examinó por qué estos cambios en la capa mucosa estaban ocurriendo a nivel molecular. Utilizando líneas celulares de colon, encontraron que diferentes niveles de FUT8 alteran la proporción de dos tipos diferentes de mucinas secretadas por las células: la Mucina 2 y la Mucina 5AC, dos tipos de mucinas que conjuntamente construyen el entramado de la capa mucosa. También encontraron que se altera la expresión de la Mucina 1, una proteína que actúa como un ancla para las bacterias en la superficie celular.
"Mostramos que cuando FUT8 se sobreexpresa, como se ve en los pacientes con colitis ulcerosa, las células epiteliales secretan mucinas que son menos compactas en comparación con las mucosas normales. Esto hace que la capa mucosa sea más permeable, y creemos que esto permite que las bacterias lleguen a las células epiteliales en el colon más fácilmente. La capa mucosa también es más pegajosa, haciéndola más resistente al lavado. Esto a su vez atrapa a las bacterias y otros patógenos dentro de la mucosa, lo que les da más tiempo para invadir las células subyacentes", explica el Dr. Gerard Cantero Recasens, quien llevó a cabo el trabajo en el laboratorio del Dr. Malhotra en el CRG y ahora es Investigador Principal Junior en el Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) en Barcelona.
"En contraste, cuando FUT8 se agota, las células epiteliales secretan mucinas que forman una mucosa más compacta. Esto hace que la capa mucosa sea menos permeable y se lave fácilmente. Dado que las células secretan continuamente más mucinas, las bacterias que están atrapadas dentro de la mucosa se eliminan constantemente. Creemos que menos bacterias significan menos contacto con el epitelio, lo que a su vez previene o reduce la inflamación. Esto explica por qué los ratones que carecen de FUT8 están protegidos contra la colitis ulcerosa", añade el Dr. Cantero Recasens.
En individuos sanos, el colon distal tiene dos capas mucosas. La capa externa es donde viven muchos tipos diferentes de microbios, tanto dañinos como beneficiosos. La capa interna se adhiere estrechamente a la capa epitelial y generalmente es estéril, evitando que los patógenos en el tracto intestinal o en la capa externa lleguen a las células que recubren el intestino grueso, evitando la inflamación o la infección. Una teoría es que los niveles de FUT8 se mantienen bajos a propósito en el colon de individuos sanos para que las mucinas puedan formar la capa impermeable a las bacterias. Aunque el estudio muestra que FUT8 altera la capa mucosa y esto podría conducir al inicio de la colitis ulcerosa, por qué la enzima está desregulada en los pacientes sigue siendo una pregunta abierta.
Otra incógnita es lo que sucede después de los episodios iniciales de inflamación que son característicos de la colitis ulcerosa. Los autores del estudio creen que el microbioma intestinal podría desempeñar un papel. "La capa mucosa es la primera línea de defensa contra microbios peligrosos, toxinas y los productos dañinos de la digestión. También alberga una próspera población de microbios beneficiosos que son críticos para la salud humana. Es probable que los cambios que observamos en las mucinas afecten el microbioma intestinal, lo que a su vez provoca una respuesta inmune. La evaluación del microbioma intestinal en intestinos normales y de pacientes debería ayudar a abordar esta pregunta", afirma el Profesor de Investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio y coordinador del programa de Biología Celular y del Desarrollo en el CRG.
Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de nuevas pruebas para detectar la colitis ulcerosa antes de que aparezcan los síntomas y para medir el pronóstico de la enfermedad. "Podríamos medir los niveles de la fucosilación o liberación de MUC1 en la mucosa del intestino grueso en las muestras de heces de pacientes. Sería una prueba relativamente fácil y tan rutinaria como realizar un análisis de sangre", explica el Dr. Cantero-Recasens.
"Este es un buen comienzo para abordar un problema de importancia fundamental y otro ejemplo de cómo la ciencia básica sigue siendo la mejor estrategia para abordar los problemas médicos", concluye el Dr. Malhotra.
El equipo de investigadores observó cambios en el...
El gen AtCDF3 promueve una mayor producción de az...
Un estudio con datos de los últimos 35 años, ind...
En nuestro post hablamos sobre este interesante tipo de célula del si...
Los investigadores han confirmado que las pacientes con presencia de l...
