Nuevo paso hacia los fármacos controlados por luz

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC) y del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) descubren más opciones potenciales hacia las terapias fotoconmutables al refutar la limitación del diseño

El año pasado, un grupo de científicos del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), del Institut de Recerca Biomèdica (IRB) y de la Universidad de Barcelona (UB) anunciaron que habían conseguido moléculas foto conmutables, o reguladas por luz, para controlar interacciones proteína-proteína –interacciones clave en los procesos biológicos y, por lo tanto, dianas terapéuticas altamente prometedoras– de manera remota y no invasiva. El descubrimiento significó un gran paso hacia el desarrollo de fármacos dirigidos y controlados por luz, ya que los efectos del fármaco se limitarían a un área y a un tiempo específico, reduciendo así los efectos secundarios.

Ahora, en experimentos recientes, los mismos investigadores han estado utilizando sus moléculas foto sensibles para controlar la endocitosis -el proceso mediante el cual las células absorben ciertas sustancias que necesitan para funcionar correctamente-, mediada por clatrina, con lo que han descubrimiento que se amplía el campo de los inhibidores potenciales.

“Como muchas de las interacciones proteína-proteína están mediadas por péptidos lineares pequeños, a menudo helicoidales (proteínas pequeñas), nosotros pensábamos que nuestras moléculas foto conmutables tenían que ser diseñadas para imitar a estos péptidos rígidos para que así fueran capaces de inhibir el PPI,” explica Pau Gorostiza del grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC. “Pero ahora hemos encontrado que no necesitan tener la misma estructura rígida, y que las moléculas con estructuras flexibles muestran una gran capacidad inhibitoria, así como una mejor capacidad foto conmutadora”.

La ausencia de una estructura rígida y helicoidal, por lo tanto, no es una limitación para seleccionar candidatos para ser inhibidores foto conmutables del PPI, lo que significa que cuando se están desarrollando potenciales adicionales inhibitorios, los investigadores pueden mirar entre el amplio grupo de péptidos más flexibles para encontrar su candidato.

“Estos resultados son un avance relevante de las interacciones intracelulares proteína-proteína hacia futuras terapias controladas por luz” dice Ernest Giralt, investigador principal del grupo de Péptidos y Proteínas del IRB Barcelona. “El comportamiento que muestran estos péptidos resalta la ventaja que puede proceder de la flexibilidad parcial de algunos inhibidores de la interacción proteína-proteína, lo que permite al péptido ‘adaptarse’ estructuralmente a la proteína diana,” añade Laura Nevola, co-autora del artículo del IRB Barcelona.

Las aplicaciones terapéuticas más inmediatas de los inhibidores foto conmutables son dirigidas a enfermedades que afectan a tejido superficial como por ejemplo la piel, la retina o las membranas mucosas externas. En el futuro, las moléculas foto sensibles podrán ser utilizadas para estudiar, por ejemplo, la endocitosis in vitro de las células cancerígenas –en las que este es un proceso incontrolado– lo que podrá permitir la inhibición selectiva de la proliferación celular.
Otra área de aplicación para estas moléculas puede encontrarse en la biología del desarrollo, donde las células requieren de la endocitosis para cambiar de forma y de función. Su desarrollo también abre las puertas a un nuevo campo de investigación como la optofarmacología o la optogenética.

Artículo de referencia: André Martin-Quiro, Laura Nevola, Kay Eckelt, Sergio Madurga, Pau Gorostiza and Ernest Giralt (2015). “Absence of a Stable Secondary Structure is not a Limitation for Photoswitchable Inhibitors of b-Arrestin/b-Adaptin 2 Protein-Protein Interaction”. Chemistry & Biology, pub ahead of print

Imagen: Esquema de la interacción proteína-proteína