Una terapia basada en ARN mensajero muestra resultados preliminares prometedores para la acidemia propiónica, enfermedad rara del metabolismo. El análisis de los 12 primeros pacientes tratados apunta a que la terapia es segura y reduce los síntomas de la enfermedad, aunque también presenta algunas características a mejorar.
Conocidas principalmente por su aplicación en el desarrollo de las vacunas para COVID-19 las terapias de ARN mensajero ofrecen oportunidades para el tratamiento de numerosas enfermedades genéticas. Su funcionamiento teórico es sencillo: se trata de instrucciones genéticas para producir proteínas en las células del organismo empaquetadas en nanopartículas de lípidos. Así, en el contexto de numerosas enfermedades, las terapias de ARN mensajero ofrecen una vía para proporcionar al organismo proteínas que este no puede producir correctamente, debido a la presencia de mutaciones en ciertos genes.
Un reciente ensayo clínico ha probado el potencial de esta aproximación en la acidemia propiónica, enfermedad metabólica poco frecuente, con resultados iniciales positivos. Los resultados se han publicado en Nature.
“Estamos muy contentos de compartir los primeros datos clínicos publicados que utilizan una terapia de ARNm para la sustitución de proteínas intracelulares”, ha señalado Kyle Holen, M.D., Vicepresidente Senior y Jefe de Desarrollo, Terapéutica y Oncología de Moderna. “La acidemia propiónica es un raro trastorno metabólico hereditario que resulta de la incapacidad del cuerpo para procesar ciertas partes de proteínas y lípidos debido a una deficiencia enzimática específica”. Holen destaca que los datos provisionales indican signos tempranos de beneficio clínico potencial con mRNA-3927 y, lo que es más importante, también demuestran que mRNA-3927 tiene efectos secundarios poco frecuentes que limitan el tratamiento. “Estoy especialmente orgulloso de estos resultados, dado que actualmente no existen tratamientos terapéuticos aprobados para pacientes con esta enfermedad”, ha indicado.
Acidemia propiónica: una enfermedad genética con tratamiento limitado
La acidemia propiónica es un trastorno del metabolismo de aminoácidos producido por una deficiencia de la enzima mitocondrial propionil CoA carboxilasa (PCC), responsable de metabolizar diferentes aminoácidos y algunos tipos de lípidos. Esta deficiencia deriva de mutaciones patogénicas en los genes PCCA o PCCB, que codifican las subunidades α y β de la enzima, respectivamente.
Como resultado de la ausencia de enzima PCC se acumulan metabolitos tóxicos que dan lugar a diferentes manifestaciones multisistémicas. Una característica especial es que la enfermedad cursa con eventos de descompensación metabólica recurrentes y con complicaciones que abarcan desde crisis neurológicas, retraso del crecimiento, trastornos del movimiento, cardiopatías y disfunción inmunitaria, entre otras.
En la actualidad, la acidemia propiónica no tiene cura. Y aunque la detección temprana y tratamiento sintomático mejoran la tasa de supervivencia, se trata de una enfermedad con elevado impacto sobre la salud de los pacientes. De hecho, se trata de una de las enfermedades incluidas frecuentemente en las pruebas de cribado neonatal.
Terapia de ARN para restaurar la actividad enzimática deficiente en la acidemia propiónica
La terapia mRNA-3927, desarrollada por la empresa Moderna, consiste en nanopartículas de lípidos que contienen en su interior los ARNs mensajeros de los genes que codifican las dos subunidades de la enzima, PCCA y PCCB. Además, la composición de los nanolípidos está optimizada para favorecer su distribución selectiva a las células del hígado, células en las que los investigadores querían restaurar la enzima.
El funcionamiento de mRNA-3927 es sencillo. Las nanopartículas se administran vía intravenosa a los pacientes y desde el torrente sanguíneo alcanzan las células diana, a las que pueden entrar gracias al componente lipídico. Una vez en el interior de las células, se espera que los ARNs mensajeros se traduzcan en copias normales de las subunidades de PCC y permitan recuperar la función enzimática perdida.
Resultados preliminares positivos
En el primer ensayo clínico de mRNA-3927 participaron 16 pacientes, con edades comprendidas entre 1 y 28 años. De estos, 12 completaron el análisis de optimización de dosis y continuaron a la siguiente fase del ensayo.
El equipo ha estimado que el riesgo de episodios de descompensación se redujo en un 70% durante el periodo de optimización de dosis de tratamiento en los 8 pacientes que reportaron episodios a lo largo de un año antes de iniciar el tratamiento. Además, la reducción se extiende al 82% en el grupo de pacientes que recibieron finalmente un tratamiento bisemanal.
Este resultado, estiman, es positivo en comparación con la incidencia de episodios metabólicos que se observa después del trasplante de hígado, opción de tratamiento para los pacientes que tiene como objetivo obtener una estabilidad metabólica. En el caso del trasplante, la reducción de episodios metabólicos es muy variable y hay que tener en cuenta las complicaciones y necesidades que implica el trasplante.
Los análisis bioquímicos también indicaron que los ARNs mensajeros terapéuticos alcanzaban el interior de las células del hígado y se traducían adecuadamente para producir enzima PCC funcional. De esta forma, los resultados clínicos observados concuerdan con un efecto funcional a nivel molecular.
Respecto a los efectos adversos, en general la terapia con mRNA-3927 fue bien tolerada por los participantes en el ensayo clínico. Se reportaronn efectos adversos relacionados con el tratamiento, como fiebre, vómitos y diarrea, la mayoría de ellos en las primeras dosis.
Todavía necesarios más estudios
Si bien los resultados no alcanzan a ser significativos a nivel estadístico, la terapia ofrece gran potencial. “Es el primer ensayo clínico que informa de los resultados de una terapia de ARNm para la sustitución de proteínas intracelulares en una enfermedad ultrarara para la que existe una considerable necesidad insatisfecha de opciones de tratamiento”, señalan los autores en el trabajo.
Los investigadores destacan algunas limitaciones. En primer lugar, el número de pacientes tratados es pequeño y serán necesarios más estudios con más pacientes, para determinar si los efectos se mantienen a largo plazo. De momento el ensayo clínico sigue en marcha y se investiga el efecto terapeútico de otras dosis, para determinar cuál es la dosis terapeutica óptima.
Otra limitación a tener en cuenta es que por el momento, el tratamiento debe administrarse en dosis repetidas cada pocas semanas. Este escenario, sumado a los efectos adversos experimentados por los pacientes, plantea que todavía son necesarias mejoras importantes antes de poder utilizar el tratamiento a largo plazo.
En cualquier caso, el ensayo clínico representa una base para futuras investigaciones y nuevas terapias basadas en ARN mensajero.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: Las terapias de ARN mensajero permiten que las células del organismo produzcan proteínas que el organismo no puede producir, por ejemplo por la presencia de una mutación patogénica. Imagen: síntesis de proteínas, Nicolle Rager, National Science Foundation.
Artículo científico: Koeberl, D., Schulze, A., Sondheimer, N. et al. Interim analyses of a first-in-human phase 1/2 mRNA trial for propionic acidaemia. Nature 628, 872–877 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07266-7
Fuentes: Phase 1/2 Interim Data on Moderna’s mRNA-3927, an Investigational mRNA Therapy for Propionic Acidemia, Published in Nature. ws-details/2024/Phase-12-Interim-Data-on-Modernas-mRNA-3927-an-Investigational-mRNA-Therapy-for-Propionic-Acidemia-Published-in-Nature/default.aspx
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