Un equipo cientÃfico internacional ha elaborado el mapa más detallado hasta la fecha de los enhancers, o potenciadores, regiones del ADN que controlan los genes humanos, y ha trazado más de 92 millones de posibles interacciones entre estos elementos reguladores y los genes sobre los que actúan en 1.458 muestras de 369 tipos celulares y tejidos distintos.
El trabajo, publicado en Nature por el consorcio ENCODE, es el último hito de un esfuerzo de dos décadas para comprender qué hacen realmente las letras del genoma humano. Se ha llevado a cabo con la participación de personal investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, la única institución de España que forma parte de la iniciativa internacional.
El autor principal del estudio es Jesse Engreitz, de Stanford University, junto con otros coautores del Broad Institute of MIT, Johns Hopkins, UCSD y UCSF, todos en Estados Unidos, asà como del EMBL de Heidelberg. Roderic Guigó, del CRG, es coautor sénior del artÃculo, y Ramil Nurtdinov es coprimer autor.
Los genes constituyen solo una pequeña fracción del ADN humano y la mayor parte del genoma humano funciona como un sistema de control de alta precisión que regula su expresión. Entre sus componentes más importantes se encuentran los potenciadores, fragmentos cortos de ADN que se comportan como reguladores de intensidad que ajustan con precisión la actividad de los genes, al alza o a la baja.
Los mismos genes están presentes en todas las células, pero los potenciadores modifican el grado de actividad de los genes de forma especÃfica para cada tejido, lo que contribuye en parte a que una célula de la piel sea diferente de una célula cerebral o de una célula sanguÃnea. El reto para la comunidad cientÃfica ha sido que un potenciador puede situarse relativamente lejos, a lo largo de la secuencia de ADN, del gen que controla, lo que hace muy difÃcil saber qué interruptor está conectado con qué gen.
Para construir el atlas, el equipo desarrolló un modelo computacional, denominado ENCODE-rE2G, entrenado con numerosos experimentos distintos en los que se desactivaban potenciadores individuales para observar qué genes se veÃan afectados. A continuación, el modelo se comparó con métodos rivales y se aplicó a cientos de tipos celulares, para lo que solo necesita un único tipo de datos experimentales de amplia disponibilidad: la cromatina abierta.
El nuevo recurso es importante para comprender las enfermedades. La gran mayorÃa de las variantes genéticas que distintos estudios han asociado a trastornos comunes no se encuentran dentro de los propios genes, sino en regiones reguladoras. Hasta ahora ha resultado muy difÃcil determinar a qué gen afecta realmente una variante de este tipo, o en qué tejido se produce la alteración. Combinado con otras herramientas, el nuevo modelo fue capaz de predecir el gen diana probable de una variante asociada a una enfermedad con una precisión de alrededor del 79 %, una mejora sustancial respecto a los enfoques anteriores.
El estudio también reveló nueva biologÃa. La mayorÃa de los potenciadores actúan sobre genes sorprendentemente cercanos; los genes de los que depende toda célula tienden a ser menos dependientes de potenciadores distantes, y los potenciadores cercanos situados unos junto a otros pueden actuar de forma conjunta para producir un efecto mayor que la suma de sus partes.
Roderic Guigó y Ramil Nurtdinov, del CRG, son miembros activos del grupo de trabajo de ENCODE responsable de este trabajo. Han desarrollado EPIraction, un método que compara muchos tipos celulares a la vez para identificar las conexiones potenciador–gen propias de un tejido determinado, y han contribuido a construir el marco común utilizado para probar y comparar todos los modelos del estudio.
ENCODE, o Enciclopedia de Elementos del ADN, fue puesto en marcha por el National Human Genome Research Institute de Estados Unidos en 2003. En aquel momento, el Proyecto Genoma Humano acababa de terminar de deletrear los tres mil millones de letras del ADN humano, pero leer la secuencia no es lo mismo que comprenderla.
ENCODE se propuso catalogar las partes funcionales de los genomas humano y de ratón —lo que incluye los genes y, sobre todo, los potenciadores que regulan su actividad— en cientos de tipos celulares. A lo largo de más de veinte años se ha convertido en una de las colaboraciones más grandes e influyentes de la biologÃa.
A través de Roderic Guigó, en el CRG, España ha formado parte de ese esfuerzo desde sus inicios. Guigó participó en el Proyecto Genoma Humano original y ha contribuido a ENCODE en sus sucesivas fases, asà como a otros grandes proyectos internacionales de referencia como GTEx.
El propio CRG se fundó en el año 2000, el mismo año en que se presentó al mundo el primer borrador del genoma humano, en un momento en que empezaba a quedar claro que leer la secuencia era solo el principio.
"Cuando leÃmos por primera vez el genoma humano, una de las mayores sorpresas fue los pocos genes que contenÃa, demasiado pocos para explicar la complejidad de un ser humano", afirma Roderic Guigó, coautor sénior del estudio, investigador del CRG y catedrático de la UPF.
"Llegamos a comprender que la respuesta no está en los genes en sÃ, sino en cómo se regulan. Esa es una de las preguntas para las que se creó el CRG, y es la razón por la que nos llamamos Centro de Regulación Genómica. Este atlas es precisamente un mapa de eso, del sistema de control del genoma humano, y es el mapa hacia el que hemos estado trabajando desde entonces."
"Estoy muy contento de haber formado parte de esto y de crecer como cientÃfico. Ha sido una experiencia maravillosa y estoy orgulloso de lo que hemos logrado juntos", añade Nurtdinov.
El profesor Guigó también ha dirigido GENCODE, el catálogo de referencia de los genes humanos del que depende buena parte de ENCODE y de la genómica moderna. La participación de su grupo sitúa a Barcelona entre los centros internacionales que definen los recursos genómicos más importantes del mundo, un reflejo de cómo la investigación catalana y española se ha situado a la vanguardia de la genómica a gran escala.
Imagen: El Roderic Guigó (derecha) es coautor sénior del artÃculo, y Ramil Nurtdinov (izquierda) es coautor principal compartido.
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