Un estudio de la UB publicado en la revista Neurotherapeutics ha validado una nueva diana farmacológica para el alzhéimer. Los resultados muestran que la inhibición de la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH) en modelos murinos de la enfermedad disminuye el proceso neuroinflamatorio, por lo que mejora la respuesta endógena del organismo y se reduce el deterioro y la muerte de las neuronas que causan este tipo de demencia. Estos resultados reafirman el papel de esta enzima en la evolución del alzhéimer y señalan su inhibición como potencial estrategia terapéutica para esta patología y también para otras que cursen con neuroinflamación.
El nuevo trabajo está liderado por los profesores de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación Mercè Pallàs (Instituto de Neurociencias), Santiago Vázquez (Instituto de Biomedicina de la UB, IBUB), Carles Galdeano (IBUB) y Christian Griñán-Ferré (Instituto de Neurociencias). También han participado expertos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) —centro del CSIC y del IDIBAPS—, la Universidad Autónoma de Barcelona, la Universidad de Santiago de Compostela y la Universidad de California-Davis.
Estrategia centrada en los procesos inflamatorios
Los fármacos que se utilizan actualmente para tratar el alzhéimer tienen una eficacia muy limitada y solo en estadios leves de la enfermedad. Las estrategias terapéuticas de los últimos años se han dirigido específicamente a contrarrestar vías moleculares como la acumulación de beta amiloide y la formación de placas en el cerebro características de esta patología. En este estudio, los investigadores han utilizado un nuevo enfoque relacionado con los procesos inflamatorios que contribuyen a desencadenar esta enfermedad y modular su patogénesis. «Es de vital importancia ampliar la investigación en la terapia para el alzhéimer hacia nuevas dianas farmacológicas, preferentemente relacionadas con las vías fisiopatológicas de la enfermedad. En este caso, nuestro interés se dirigió hacia la sEH, dado que su inhibición había mostrado efectos antiinflamatorios muy potentes y que alguno de sus inhibidores estaba o había estado en fases clínicas para el tratamiento de la hipertensión, de procesos inflamatorios o, recientemente, del dolor neuropático», explica Mercè Pallàs.
La enzima sEH está presente en todo el organismo y es relativamente abundante en el cerebro murino y humano. Hace que los ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) —moléculas que reducen la respuesta inflamatoria en condiciones patológicas como la hipertensión o la diabetes— pierdan su actividad antiinflamatoria, e incluso provoquen la inflamación. A partir de estos antecedentes, los investigadores analizaron los efectos de la inhibición de la sEH en dos modelos animales de alzhéimer, uno considerado de alzhéimer familiar y otro ligado a la progresión de la enfermedad con la edad avanzada. En la primera parte del trabajo, se mostró que la expresión de esta enzima está aumentada en los dos modelos animales —en comparación con el grupo de control— y también en muestras cerebrales de pacientes de alzhéimer. «Este hallazgo nos indica que la sEH está vinculada a la progresión del alzhéimer y hace que pueda considerarse como una nueva diana farmacológica», destaca la investigadora.
Fármacos con efectos neuroprotectores
Tras determinar que la enzima sEH puede ser una nueva diana terapéutica, los investigadores procedieron a validarla utilizando tres inhibidores de la sEH estructuralmente distintos, uno de los cuales ha sido diseñado y sintetizado por el grupo de Santiago Vázquez. Los resultados demostraron que todos los compuestos usados, independientemente de su estructura química, fueron capaces de evitar el deterioro cognitivo en los dos modelos animales. «El tratamiento por vía oral con los diferentes fármacos permitió evitar el deterioro cognitivo y redujo todos los marcadores de la enfermedad, como la acumulación de placas amiloides, la fosforilación de tau, etc. Además, se demostró que la inhibición de la sEH reducía la neuroinflamación, el estrés del retículo endoplasmático y el estrés oxidativo», destaca Mercè Pallàs.
Además, la nueva estrategia terapéutica puede tener implicaciones en el tratamiento de otras patologías. «El hecho de que la inhibición de la sEH conduzca a un incremento de las defensas antiinflamatorias endógenas en todo el organismo supone que los inhibidores de esta enzima podrían ser una terapia adecuada, eficaz y segura en patologías que cursen con inflamación», concluye Santiago Vázquez. El investigador avanza que ya se están evaluando nuevos inhibidores de la sEH patentados por la Universidad de Barcelona no solo en modelos de alzhéimer, sino también en modelos de enfermedades con un componente inflamatorio importante, como la de Niemann-Pick de tipo C, el dolor neuropático o la pancreatitis aguda.
Artículo de referencia:
Griñán-Ferré, C.; Codony S.; Pujol, E.; Yang, J.; Leiva, R.; Escolano, C.; Puigoriol-Illamola, D.; Companys-Alemany, J.; Corpas, R.; Sanfeliu, C.; Pérez, B.; Loza, M. I.; Brea, J.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez, S.; Pallàs, M. y C. Galdeano «Pharmacological inhibition of soluble epoxide hydrolase as a new therapy for Alzheimer’s disease», Neurotherapeutics, junio de 2020. Doi: https://doi.org/10.1007/s13311-020-00854-1
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